3-羟基四氢呋喃的用途与制备

简介

3-羟基四氢呋喃别名四氢呋喃-3-羟基，是一种分子式为C₄H₈O₂有机化合物，分子量为88.11，按照手性可分为(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃，其中，(S)-3-羟基四氢呋喃是市场上较为常见的3-羟基四氢呋喃产品。3-羟基四氢呋喃常温常压下为淡黄色液体；密度略大于水，为1.09g/mL；沸点181ºC；闪点81ºC；折射率1.449-1.451。

用途

3-羟基四氢呋喃是一种重要的医药中间体，在合成抗癌药、降糖药、抗艾滋病等药物中用途广泛。其作为医药中间体可用于合成阿法替尼[1]（用于治疗晚期非小细胞肺癌及her2阳性的晚期乳腺癌）、恩格列净[2]（降糖药）、安普那韦（治疗艾滋病药物）、福沙那伟钙（既可直接用于艾滋病治疗，也是合成安普那韦的前体药物）等医药。

此外，3-羟基四氢呋喃还可用于合成农药，可提高二苯醚类除草剂的除草活性和选择性。

3-羟基四氢呋喃主要应用于医药及农药领域，尤其是在医药领域，其需求规模相对较大。但整体来看，3-羟基四氢呋喃作为中间体，在其主要应用药物中的使用量相对较少，且其主要应用药物如阿法替尼等生产规模相对有限，导致3-羟基四氢呋喃市场容量较小，不利于激发3-羟基四氢呋喃生产积极性。

制备

化学法

有关文献报道了一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法[3]，具体包括以下步骤：

S1：以2-羟基乙酸乙酯和丙烯酸甲酯为起始原料，在碱性条件下成环得到4-甲酯基四氢呋喃-3-酮；

S2：然后在酸性条件下脱酯得到四氢呋喃-3-酮；

S3：以四氢呋喃-3-酮在催化剂的催化下分别得到高光学纯度的3-羟基四氢呋喃。

本方法原料便宜，反应条件温和，可以采用管道式操作，生产周期短。还避免使用硼氢化钠等危险化学试剂，三废少。将产生手性的酶催化还原反应放到最后一步可以有效的防止消旋反应，提高产物的光学纯度(ee>99.8%)。该路线可以同时生产四氢呋喃-3-酮及其还原产物3-羟基四氢呋喃这两种重要的医药中间体，大大提高了生产效率。

酶法

酶法制备3-羟基四氢呋喃的工艺及醇脱酶突变体,包括以下步骤：以3-酮基四氢呋喃为底物，该底物在醇脱氢酶突变体，辅因子以及辅因子再生体系在缓冲体系中发生生物催化反应生成3-羟基四氢呋喃。所述醇脱氢酶突变体所采用的醇脱氢酶，其野生基因序列来源于嗜热菌，碱基序列如SEQ ID No:1；该醇脱氢酶的氨基酸序列如SEQ ID No:2。该酶法制备3-羟基四氢呋喃的工艺采用醇脱氢酶突变体制备，与化学法相比，具有环境污染小，效率高，光学选择性高等优点，与酶拆分法相比具有较高的纯度和转化率，ee值和转化率均可达到99%[4]。

参考文献

[1]陈安丰,吉凤成,杨莹莹,等.马来酸阿法替尼合成工艺研究[J].精细与专用化学品, 2021.DOI:10.19482/j.cn11-3237.2021.03.08.

[2]孙钊,孙宁,闫志刚,等.一种恩格列净中间体的合成方法:CN202111682917.0[P].CN202111682917.0.

[3]蒋彬.一种高光学纯度3-羟基四氢呋喃的制备方法:CN202110380706.5[P].CN113135877A.

[4]孙周通,范文超.酶法制备手性3-羟基四氢呋喃的工艺及醇脱氢酶突变体:CN201510572955.9[P].CN106520714B.