Ponatinib(Src-Abl抑制剂)

背景^[1-7]

Ponatinib(Src-Abl抑制剂)是一种有效的，可口服的多靶点激酶抑制剂，抑制Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1和Src的IC50分别为0.37 nM，1.1 nM，1.5 nM，2.2 nM和5.4 nM。在体外研究中Ponatinib是有效的可用于口服的多靶点激酶抑制剂，作用于野生型细胞，及T315I突变细胞IC50分别为1.2和8.8nM。Ponatinib抑制Ba/F3衍生细胞系的增殖。Ponatinib作用于表达野生型或T315I突变型BCR-ABL的Cml细胞系，有效抑制BCR-ABL调节的信号。Ponatinib阻断在细胞瘤筛选时产生抗性突变。

Ponatinib也抑制VEGFR和FGFR家族激酶，在体外抑制FLT3、KIT、FGFR1和PDGFRa激酶活性时IC50分别为13、13、2和1nM。Ponatinib抑制全部4种RTKs磷酸化，存在剂量依赖性，IC50值为0.3到20nM。然而，Ponatinib抑制表达野生型FLT3的RS4;11细胞时IC50>100nM。在体内研究中可以抑制取自FLT3-ITD阳性Aml病人的原代白血病细胞，而不抑制表达阴性FLT3的Aml病人的白血病细胞。常见的副作用包括低白细胞，低血小板，贫血，肿胀，皮疹和腹泻。

严重的副作用可能包括出血，肺水肿，心力衰竭和长期QT综合征。怀孕期间使用可能会对宝宝造成伤害。它是酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断许多酪氨酸激酶如Bcr-Abl和Src激酶家族起作用。Src-Abl是一种非受体酪氨酸激酶蛋白，在人类中由SRC基因编码。这种蛋白质磷酸化其他蛋白质中特定的酪氨酸残基。Src包括SH2结构域，SH3结构域和酪氨酸激酶结构域。

Src家族激酶有9个成员：c-Src，Yes，Fyn，Fgr，Yrk，Lyn，Blk，Hck和Lck。这些Src家族成员的表达在所有组织和细胞类型中都不相同。Src，Fyn和Yes在所有细胞类型中普遍表达，而其他细胞通常在造血细胞中发现。Src由6个功能区组成：Src同源4结构域（SH4结构域），独特区域，SH3结构域，SH2结构域，催化结构域和短调节尾。

当Src失活时，527位的磷酸化酪氨酸基团与SH2结构域相互作用，这有助于SH3结构域与柔性接头结构域相互作用，从而保持非活性单元紧密结合。c-Src的活化导致酪氨酸527的去磷酸化。这通过蛋白质结构域动力学诱导远程异构体，导致结构不稳定，导致SH3，SH2和激酶结构域的开放和自身磷酸化。残留酪氨酸416。通过c-Src的二聚化，Y416的自磷酸化以及所选Src底物的磷酸化得到增强。c-Src的二聚化是由一个配偶体的豆蔻酰化N-末端区域与另一个配偶体的激酶结构域的相互作用介导的。N末端连接的肉豆蔻酸和独特区域的肽序列都参与相互作用。

鉴于该固有无序区域固有的多功能性，其多位点磷酸化及其在家族中的分歧，独特的结构域可能作为监测Src家族激酶的大部分酶活性和独特功能的中心信号传导中心。Src可被许多跨膜蛋白激活，包括：粘附受体，受体酪氨酸激酶，G蛋白偶联受体和细胞因子受体。大多数研究已经研究了受体酪氨酸激酶，其实例是血小板衍生生长因子受体（PDGFR）途径和表皮生长因子受体（EGFR）。

应用^[8]

Ponatinib(Src-Abl抑制剂)可用于治疗慢性髓性白血病（CML）和费城染色体阳性（PH+）急性淋巴细胞白血病（ALL）：

ponatinib的主要目标是BCR-ABL，一种异常的酪氨酸激酶，是CML和Ph+ALL的标志。CML的特征在于由于产生BCR-ABL蛋白的遗传异常导致骨髓过量和不受调节的白细胞产生。在产生过多白细胞的慢性阶段后，CML通常演变为更激进的阶段，例如加速或急变。Ph+ALL是急性淋巴细胞白血病的一种亚型，其携带产生BCR-ABL的Ph+染色体。它具有比CML更具侵略性的疗程，并且通常用化疗和酪氨酸激酶抑制剂的组合治疗。

参考文献

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