6-溴-2-萘甲酸甲酯的一种制备方法

发布日期:2023/12/28 9:53:30

背景技术

阿达帕林(Adapalene)是一种萘甲酸衍生物，属第三代维A酸类药物，化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，系由法国高德美制药公司开发的抗粉刺药物，目前文献报道的阿达帕林的合成方法，其步骤是以1-金刚醇和4-溴苯酚为原料经过付-克反应、酚羟基甲基化和有机锌反应得到的2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，再与6-溴-2-萘甲酸甲酯经偶联、皂化反应制得。

6-溴-2-萘甲酸甲酯

6-溴-2-萘甲酸甲酯是合成阿达帕林的重要中间体。现有技术中，6-溴-2-萘甲酸甲酯是由6-溴-2-萘甲酸酯化得到，而6-溴-2-萘甲酸由6-溴-2-取代萘氧化得到，该过程中需要用到如重铬酸钾、浓硫酸、浓硝酸、高锰酸钾等强氧化剂，容易产生污染排放，而且整体工艺产率不高。

制备方法

1)将2-萘甲酸与甲醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氩气，控制压力为6个大气压，控制温度至150℃，维持60min；开始滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的8%时，开始滴加次溴酸钠水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为110min；滴加结束后，体系升温至170℃，升压至15个大气压继续反应6h结束。

催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为8%的盐酸浸泡5h，经过滤、水洗、晾干后，在300℃下烘干得到。

溴化钠与苯磺酸的摩尔比为1:2.12；2-萘甲酸与溴化钠的摩尔比为1:1.3；溴化钠与次溴酸钠的摩尔比为1:0.98；溴化钠与次溴酸钠的摩尔浓度均为2.0mol/L。

2)趁热滤除去固体，加入到滤液4倍重量的冰水中，经氯仿萃取、无水硫酸干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸甲酯。摩尔产率98.3%，GC纯度98.6%。