一种(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-哌啶甲醇的合成方法

基本信息

(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-哌啶甲醇，英文名：(3S,4R)-4-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine，CAS号：105812-81-5，分子量：223.286，密度：1.1±0.1g/cm³，沸点：300.3±42.0°C at 760 mmHg，分子式：C13H18FNO，熔点：97-101°C，闪点：135.4±27.9°C，蒸汽压：0.0±0.7 mmHg at 25°C，白色至淡黄色晶体粉末，可溶于甲醇，常温常压下稳定，密封储存，储存于阴凉、干燥的库房，避免与强氧化剂接触。

制备方法

S1、在25℃下，往对氟肉桂酸2(10.0g，60.18mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中加入三乙胺(14.6g，144.5mmol)，在相同的温度下继续加入新戊酰氯(8.7g，72.15mmol)并在室温下搅拌反应2h，将(R)-4-苯基-2-噁唑烷酮(9.82g，60.18mmol)和催化剂DMAP加入到上述溶液中并回流6~8h，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷提取(2×20毫升)。溶剂在减压下被除去，将粗品经庚烷重结晶得到中间体4(15.7g，84%)为灰白色固体。

S2、将N-甲基丙二酸单乙酯单酰胺5(4.84g，33.34mmol)在二甲基亚砜(40.0 mL)中搅拌均匀，在氮气下缓慢加入氢氧化钠(60%，1.8g，45.0 mmol)。将反应液冷却至室温后，单份加入化合物4(10.0g，32.12mmol)，室温搅拌3-4h。用乙酸(4.0mL)中和反应液，用乙酸乙酯(2×25mL)提取，并用水(30.0mL)和盐水(30.0mL)洗涤。在减压下除去溶剂，并用二异丙醚(80.0mL)稀释残留物。将分离的未溶解固体(苯基恶唑烷酮)进行过滤，蒸发母液，将残留物用庚烷重结晶，得到中间体6(7.5g，80%)为灰白色固体。

S3、在0-5℃下，将(1.8g, 47.49mmol)的氢化铝锂加入到四氢呋喃(15.0mL)和甲苯(5.0mL)的混合溶液中，并搅拌15min。在-15℃下，将中间体6(5.0g，17.05mmol)的甲苯(15.0 mL)溶液在45-60min内缓慢加入上述溶液中，反应液加热至60-65℃反应2h，冷却至0-5℃，用10%氢氧化钠溶液碱化。将水(10.0mL)加入反应混合物中，搅拌20min。经过过滤分离固体，用甲苯(2×15mL)洗涤。在减压下除去溶剂，将粗品化合物用正庚烷重结晶得到白色固体的目标产物(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-哌啶甲醇(3.0g，80%)。

参考文献

[1]Somaiah, S., Sashikanth, S., Raju, V., & Reddy, K. V. (2011). An efficient and stereoselective synthesis of (3S,4R)-(?)-trans-4-(4′-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidine. Tetrahedron: Asymmetry, 22(1), 1-3.