长春氟宁的制备方法

背景及概述^[1-2]

长春氟宁是长春碱的半合成衍生物，它与长春瑞滨的区别在于在C-20′位上由两个氟原子取代两个氢原子。动物实验已经显示出对P338白血病、B16黑色素瘤及对人体肺部和胸部肿瘤的抗肿瘤活性，属于第5代长春碱类生物碱抗肿瘤药物。长春氟宁为第3代长春花生物碱双氟化半合成衍生物，对包括尿路上皮移行细胞癌(TCCU)在内的多种实体瘤有抗癌活性，且与其他长春花生物碱衍生物相比，其抗癌活性更强、更安全。一项Ⅲ期临床研究的多因素分析显示：在支持疗法(BSC)的基础上加用长春氟宁能明显提高TCCU患者总体生存率。2009年，长春氟宁被欧洲药品管理局(EMA)批准，用作对一线含铂化疗药物耐药的TCCU的二线治疗药，其推荐剂量为320mg·m^-2(iv，每3周1次)。

结构

药理作用^[3]

在一项体外研究中，将人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株、人白血病细胞株与本品和喜树碱(或顺铂、阿霉素、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、丝裂霉素C、紫杉醇、长春瑞滨等)共孵育，结果发现本品与顺铂或丝裂霉素C、阿霉素、抗代谢药物5-氟尿嘧啶联用时可产生协同的细胞毒性作用。

药动学^[3]

代谢研究显示：长春氟宁与血浆蛋白的结合率为67%；平均终末半衰期约为40h，而其唯一的活性代谢产物4-O-去乙酰长春氟宁(DVFL)的终末半衰期长达4～6d；TCCU患者常见肝、肾损伤，而本品可经粪、尿排泄，故降低了该类患者的药物蓄积风险；本品经输注后的药物分布容积约为35L·kg－1，表明其易为组织细胞摄取；细胞色素P450(CYP)3A4可影响DVFL的代谢，当本品剂量范围为30～400mg·m－2时，本品和DVFL的血药浓度随剂量的增加而成比例地增加。

由于本品在肾损伤的TCCU患者体内的清除率下降，故对于肌酐清除率(ClCR)介于40～60和20～40mL·min－1的患者的推荐剂量应分别降低为280和250mg·m－2(每3周1次)。尽管本品和DVFL在肝功能损伤的TCCU患者体内的药动学性质不受影响，但对于有中至重度肝功损伤的TCCU患者其推荐剂量还需调整为250或200mg·m－2(每3周1次)。本品通过CYP3A4代谢，故CYP3A4的强效抑制剂，如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦等可能使本品和DVFL的血药浓度升高。

制备方法^[4]

以酒石酸长春质碱、文多灵为合成起点，连续化合成脱水长春碱、长春瑞滨、长春氟宁，具体如下：

1）向5L反应釜中加入酒石酸长春质碱50克和文多灵51克，同时加入1300ml纯化水，再加入少量盐酸溶液、甘氨酸等，将先溶解好的150ml氯化铁溶液倒入反应釜中，常温下，封闭体系，反应过夜，待原料反应接近完毕后，向反应液中加入0.7L硼氢化钠溶液（含硼氢化钠固体3.5克），并加入适量碱液，调节体系呈碱性，并充分搅拌均匀，再用氯仿萃取，收集有机相，合并有机相，浓缩至干，称重，得到脱水长春碱98克，此步收率97.03%。将98克脱水长春碱用500ml甲醇溶解，转移至冰箱中，结晶过夜，重复此操作3次，得到脱水长春碱精品，HPLC检测，其纯度为99.17%，烘干，质量为68克，此步收率69.39%。

2）将68克脱水长春碱用350ml二氯甲烷溶解，加入到2000ml圆底瓶中，加载液氮，将体系温度降至0℃，迅速加入10ml三氟乙酸，继续降温至-80℃，加入17克溴代丁二酰亚胺，加完后，密闭体系，反应2H，反应结束后，立即撤去-80℃液氮，换上-20℃液氮，保温，此温度下加入27.5克乙酸铵，加入后立即加入四氟硼酸银12.2克，并加入140ml四氢呋喃水溶液，加完后保温反应30min，之后撤去液氮，于常温下反应2H，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液将体系PH值调成碱性，终止反应，用三氯甲烷萃取，合并有机相旋干，称重，得到长春瑞滨粗碱67.6克，此步收率99.4%。将长春瑞滨粗碱用200ml三氯甲烷溶解，进行硅胶柱层析，硅胶填量为500克，用氯仿：甲醇=9.5：0.5（体积比）的洗脱液进行洗脱，接收纯度大于99%的洗脱液，浓缩干，称重，得长春瑞滨精品18.3克，此步收率27.07%。

3）向一圆底瓶中加入长春瑞滨18.3克，加入95ml二氯甲烷溶解，置于零度乙醇浴中，保持10min，立即向瓶内加入9mlHF/SbF5的混合液，密闭体系，反应2H，用饱和碳酸氢钠溶液，将体系PH值调成碱性，再用氯仿萃取，合并有机相，浓缩至干，得长春氟宁粗品17.7克，收率96.72%。长春氟宁粗品用50ml三氯甲烷溶解，过硅胶柱，硅胶填量为100克，洗脱液为氯仿：甲醇=9.5：0.5，接收纯度大于99%的洗脱液，合并浓缩至干，称重，得4.7克长春氟宁精品，收率26.55%

主要参考资料

[1] 肺癌综合治疗

[2] 长春氟宁抗肿瘤作用的研究

[3] 抗肿瘤药物长春氟宁

[4] CN201210424177.5一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺