α-倒捻子素的药理活性研究进展

山竹果壳作为东南亚国家和地区的传统药物长期用于腹痛、腹泻、痢疾、霍乱、创伤感染、化脓、慢性溃疡等疾病的治疗。山竹果壳中含有多种药理活性成分，包括酮类、黄酮类、蒽醌类、脂肪酸、糖类、蛋白质、无机元素等。其中，酮类化合物是山竹果壳化学成分研究的重点，也是山竹果壳提取物中主要药理活性物质的来源基础。α-倒捻子素便是山竹果壳中一种重要的酮类化合物，本文将介绍其药理活性的研究进展。

肌萎缩侧索硬化（ALS）

ALS是一种恶性神经退行性疾病，主要在60岁以上老年人群体中发病，发病后行为能力受损，从而严重危害老年人的身体健康和生存质量。目前仅有2种药物利鲁唑和依达拉奉对ALS疾病症状有缓解效果，但这2种药物仅有轻微缓解作用，无法从根本上治疗ALS，因此，仍亟待开发一种更有效的ALS治疗药物。SOD1突变是导致ALS的主要原因之一，而SOD1聚集体增多是SOD1-ALS的主要病理表现之一。因此，减少SOD1聚集体可能是治疗ALS的一种有效方法。

王大元等人^[1]研究发现α-倒捻子素通过AMPK恢复了SOD1-ALS模型小胶质细胞的代谢平衡，从而增强了小胶质细胞对SOD1聚集体的摄取和通过自噬的降解。NPAM还减少了SOD1*G93AALS模型小鼠中腰段脊髓中的SOD1聚集体并缓解了疾病症状。结果表明，α-倒捻子素可能作为一种潜在治疗ALS的有效药物，为ALS干预提供新的手段。

脑卒中

浙江工业大学药学院占扎君教授团队^[2]通过对α-倒捻子素进行结构优化，降低α-倒捻子素毒性，增强神经保护活性和透过血脑屏障能力，极大提高其成药性。团队首先利用不同环合方式探索确定了α-倒捻子素的毒性基团与活性基团，然后通过在不同位点引入多种官能团，改善其药学活性，最终得到了候选药物AMG-1。体内药效学评价显示经AMG-1治疗后，大鼠的脑梗死面积显著缩小，活性与阳性药丁苯酞相当，且表现出较阳性药更优的脑水肿缓解作用和更优的安全性。

抗癌活性

中国科学院大学生命科学学院马晓丰副教授本揭示了α-倒捻子素通过抑制脂肪酸合酶的活性从而诱导肿瘤细胞凋亡的可能机制^[3]。该研究显示α-倒捻子素对于人乳腺癌MDA-MB-231 和MCF-7细胞的活力具有明显抑制，IC50值为4 µM。在此浓度下，α-倒捻子素能够明显地抑制细胞内脂肪酸合酶的表达和活性以及细胞内脂肪酸的含量，同时α-倒捻子素也引起细胞凋亡自噬和内质网应激，但这种现象可以被脂肪酸合酶的产物棕榈酸所逆转。为了进一步研究他们之间的关系，该研究利用细胞自噬的抑制剂和内质网应激的抑制剂联合α-倒捻子素共同处理细胞，结果显示，α-倒捻子素通过抑制脂肪酸合酶引起的自噬和内质网应激能够抵抗凋亡，自噬和内质网应激也是乳腺癌细胞的耐药性的一个原因。

参考文献

[1] 王大元,徐见容,江淦,et al.α-倒捻子素对肌萎缩侧索硬化的作用及其机制[J].上海交通大学学报:医学版, 2022, 42(9):10.

[2] Discovery of phenylcarbamoyl xanthone derivatives as potent neuroprotective agents for treating ischemic stroke. doi:10.1016/j.ejmech.2023.115251  

[3] Alpha-mangostin induces endoplasmic reticulumstress and autophagy which count against fatty acid synthase inhibitionmediated apoptosis in human breast cancer cells. doi:10.1186/s12935-019-0869-z