二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯的合成

简介

二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。由于其具有生物活性，在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域[1]。

合成

图1 二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯的合成路线

在室温下向α-氯酯446b（76%在乙酸乙酯中，53 mg，0.29 mmol，1.0当量）在丙酮（3 mL，1 mL/0.1 mmol）中的溶液中加入碘化钠（0.13 g，0.9 mmol，3.0当量）。在黑暗中搅拌15分钟后，将所得混合物在醚（10 mL）和水（2 mL）之间分配。有机层用2mL份的饱和水溶液洗涤。Na2S2O3、水和盐水，在黑暗中干燥并浓缩。将粗产物立即溶解在苯中，并加入新蒸馏的亚磷酸三甲酯（51微升，0.4毫摩尔，1.5当量）。将反应混合物加热回流5小时，然后蒸馏出挥发性副产物，冷却至rt并浓缩。在高真空下除去过量的亚磷酸三甲酯，得到无色油状的膦酸酯二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯（22 mg，0.1 mmol，39%）。合成路线如图1所示[2]。

图2 二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯的合成路线

向α-氯乙酸（514）（0.19克，2.0毫摩尔，1.0当量）在CH2Cl2中的冰冷却溶液中随后加入二环己基碳二亚胺DCC（0.45克，2.2毫摩尔，1.1当量），4-（N，N-二甲基氨基）-吡啶DMAP（12.0 mg，0.1 mmol，0.05 eq.）和2-丙醇（0.3 mL，4.0 mmol，2.0 eq.）。在室温下搅拌30分钟后，过滤除去白色沉淀，并用乙酸乙酯洗涤。蒸馏（1个大气压，149摄氏度）得到α-氯酯446b（80毫克，0.6毫摩尔，29%）。然后继续用DCC（0.45克，2.2毫摩尔，1.1当量）、4-（N，N-二甲基氨基）-吡啶DMAP（12.0毫克，0.1毫摩尔，0.05当量）和叔丁醇（0.4毫升，4.0毫摩尔，2.0当量）处理α-氯乙酸（514）（0.19克，2.0毫摩尔，1.0当量），在蒸馏（1个大气压，157℃）后得到二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯446（0.16克，1.1毫摩尔，54%）。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]巨婷婷;连斐;李小东;李刚刚. 二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯生产方法及其应用研究进展 [J]. 天津化工, 2021, 35 (02): 19-21.

[2]Pollex, Annett. Viridiofungins and xeniolide F: target oriented synthesis using different rearrangement reactions of a common substrate class. 2006, (D1029-3), No pp.