Daclatasvir(HCV NS5A抑制剂)

背景^[1-7]

Daclatasvir(HCV NS5A抑制剂)是与其他药物联合用于治疗丙型肝炎（HCV）的药物，常见副作用包括头痛，感觉疲倦和恶心。Daclatasvir(BMS-790052)是一种高度选择性的HCV NS5A抑制剂，EC50为9-50pM，在细胞培养中，作用于多种HCV复制基因型和JFH-1基因型2a的感染性病毒。Daclatasvir(HCV NS5A抑制剂)用于治疗丙型肝炎基因1型，3型或4型感染;组合使用的药剂，包括sofosbuvir，利巴韦林和干扰素，根据病毒基因型和患者是否患有肝硬化而有所不同。

Daclatasvir(HCV NS5A抑制剂)通过直接抑制HCV蛋白NS5A来阻止HCV病毒RNA复制和蛋白质翻译。NS5A对HCV病毒的转录和翻译至关重要。Daclatasvir是到目前为止报道的最有效的HCV复制抑制剂之一，作用于HCV基因型1a和1b复制子时EC50分别为50和9pM。BMS-790052治疗指数(CC50/EC50)为105以上，对一组10种RNA和DNA病毒没有作用效果，EC50大于10μM，BMS-790052只针对HCV有效。BMS-790052作用于含HCV基因型1b复制子的Huh7细胞，BMS-790052抑制短暂和稳定的HCV染色体复制，EC50为1-15pM。

BMS-790052(100pM或1nM)改变NS5A的亚细胞定位和生化结构。BMS-790052抑制含HCV基因型-4 NS5A基因的杂合复制子，EC50为7-13pM。杂合复制子中的NS5A残基30是BMS-790052选择耐抗性的一个重要位点。合成路线Daclatasvir是个对称分子，从S-1溴代，随后和N-Boc保护的脯氨酸S-3通过取代反应得到S-4。化合物S-4和NH4OAc进行缩合环化反应得到S-5，经过酸性条件下脱出Boc保护基得到S-6，再和L-缬氨酸衍生物S-7脱水缩合得到Daklinza(daclatasvir，达卡他韦)。

应用^[8]

Daclatasvir(HCV NS5A抑制剂)可治疗慢性HCV基因型3感染：

在索非布韦(SOF)联合达卡他韦(Daclatasvir)对丙肝肝硬化与慢性丙肝的疗效的研究中给予丙肝患者口服SOF 400 mg,1/d,DCV 60 mg,1/d联合治疗。根据患者的病程及肝损伤情况将其分为丙肝肝硬化组和慢性丙肝组。收集患者治疗前后的相关临床资料,利用SPSS 21.0软件进行数据分析。结果本次研究共招募121例患者,其中丙肝肝硬化患者42人。

丙肝肝硬化组和慢性丙肝组之间在性别、年龄、BMI、HCV RNA水平等方面的基线情况无显著性差异(P>0.05)。丙肝肝硬化组和慢性丙肝组具有病毒学应答的比例分别为64.3%和100%。两组患者的ALT、AST、TBIL指标均有显著性下降趋势(P<0.001),ALB有显著上升趋势(P<0.001)。两组患者瞬时弹性成像值均显著下降(P<0.001)。丙肝肝硬化患者Child-Pugh评分显著下降(P<0.001)。两组患者治疗前后肾功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)。有13.2%的患者出现轻度至中度的头疼和疲乏。结论SOF和DCV对丙肝肝硬化及慢性丙肝患者均有较好的治疗效果。

参考文献

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