3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的有关研究

概述

3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸又名3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸，分子式为C₆H₇FO，分子量为130.12，白色晶体状粉末，其折射率为1.516，熔点为117-118 °C。因其独特的分子骨架，3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸具备优越的反应活性，常用作研究用化合物，医药中间体。

有关研究

随着新药研发市场的IP大战愈演愈烈，从竞争策略考虑，最经济有效的方式就是通过修饰与改良已存药物结构来开发出体内外活性与类药性更佳的新药。因此，市场迫切需要新的、具有潜在活性的生物电子等排体。双环[1.1.1]戊烷（BCP）[1]因其对称、刚性棒状的立体结构，以及亲脂性、增强电负性等理化性质，在药物研发领域受到越来越多的关注。在此之中，3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸便是双环[1.1.1]戊烷家族中的一员，其核磁谱图如下：

双环[1.1.1]戊烷具有独特的三维立体结构，并且可作为苯环和叔丁基的电子等排体，还能调控分子的理化性质和生理活性，这使得其在药物研发中具有十分重要的价值。相对生物医药，小分子药物由于其靶点作用的非专一性毒性风险更大，数据统计表明，苯环的存在会导致小分子药物毒性的增加。NovoNordisk等人在1996年首次将双环[1.1.1]戊烷(BCP)结构引入MGluR1拮抗剂，BCP引入药物分子中可以极大地提高其水溶性和代谢稳定性。3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸在双环[1.1.1]戊烷的基础上，同时含有卤素原子和羧基基团，因此研究潜力更为巨大。许多药物公司也将该化合物骨架用于药物分子的设计当中，部分药物取得了成功。国际制药巨头辉瑞、葛兰素史克等公司均有多个包含BCP结构的新药正在研发当中，作为苯环的生物电子等排体，BCP单元引入到药物分子中，可以有效提高其脂溶性，细胞膜穿透性和药物代谢稳定性，卤素原子也可增加药物特异性，因此，可以预见3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸将在新药研发中被广泛应用[2]。

因3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的特有骨架，3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸具有多种反应活性：譬如和各种自由基反应[3]；和各种金属试剂反应；从3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸出发制备关键中间体，随后衍生化；和格式试剂反应制备含有双环[1.1.1]戊烷骨架的格氏试剂，随后发生偶联反应；与三乙基硼引发的卤代烃发生自由基反应以及硅硼化反应等等。

参考文献

[1]M·J·索思,G·刘,K·乐,等.疾病治疗用双亮氨酸拉链(DLK)激酶的二环[1.1.1]戊烷抑制剂:CN201780082917.2[P].CN110191878A[2023-11-27].

[2]J. Med. Chem. 2012, 55, 3414?3424.

[3]张红,王明扬,吴新鑫,等.自由基参与的[1.1.1]螺桨烷溴烷基化反应:溴代双环[1.1.1]戊烷衍生物的合成[J].有机化学, 2020.DOI:10.6023/cjoc202005001.