盐酸阿扎司琼的应用与制备

背景及概述^[1][2]

呕吐是机体的保护性反射，可由多种因素诱发。其中，恶心呕吐是肿瘤化疗最常见不良反应之一，按发生时间可分为预期性、急性和延迟性3大类。人类呕吐化学感受器触发区 (CTZ)位于延髓背面级后区(AP)内， 与迷走神经背核邻近，比如顺铂刺激后5-HT、P物质等经血液循环至AP区可以刺激CTZ引起呕吐。

盐酸阿扎司琼(azasetron hydrochloride)系由日本Mitsubishi Pharma 公司研发的止吐药，1994 年首次在日本上市，1997 年我国卫生部批准进口。本品临床用于由抗恶性肿瘤药或放疗等引起的恶心、呕吐。

应用^[3]

本品为5-HT₃受体拮抗剂类止吐药，具有强效、高选择性的拮抗5-HT₃受体的作用，但无多巴胺受体拮抗作用。本品对5-HT₃受体有高度的亲和力，作用强度比甲氧氯普胺强约410倍，是昂丹司琼的2倍，体内或体外实验表明，本品对其他受体的亲和力很小或几乎没有。

适应症^[3]

用于细胞毒类药物化疗引起的呕吐。

用法用量^[3]

那扎色创，注射剂，10 mg/ 5 ml，日本吉富制药。万维，注射剂，10 mg/2 ml，6支/盒，杭州万马药业。

用于化疗引起的 恶心、呕吐。iv，10 mg，qd。用生理盐水40 ml稀释后，于化疗前30min缓慢静脉注射。

药代动力学^[2]

肠道给药吸收迅速，F为52.9%，口服F为21.6%。栓剂给药T_max为 0.18 h，C_max为124 ng/ml，较口服给药为高。原形药物24 h由尿排泄量为给药剂量的(64.3±15.0)%。

不良反应^[3]

​本品对神经、消化、呼吸系统的不良反应轻微，偶见有头痛、烦躁、焦虑、口渴、脸色苍白、心慌、AST升高、ALT升高、发热、皮疹、胃寒、疲倦、双足痉挛等不良反应。

药物相互作用^[4]

本品与碱性注射液(如呋喃苯胺酸、甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、吡咯他尼等注射液)或鬼臼乙叉甙注射液配伍会发生浑浊或结晶析出，故需将本品先用氯化钠注射液稀释后，方可与上述碱性药物配伍使用。本品与鬼臼乙叉甙注射液或氟氧头孢钠注射液配伍使用可能会使本品的含量降低，故应在配制后6小时内使用。 本品与地西泮注射液配伍会出现浑浊或产生沉淀，应避免与之配伍使用。 

制备^[1]

1）5- 氯水杨酸甲酯(2)的制备

水杨酸甲酯( 304g，2mol) 溶于氯仿( 1L)中，10～20℃搅拌通入氯气，反应液变成浅黄色，约6h反应完毕，用水(200ml × 3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收氯仿，剩余物减压收集117～120℃/1.1kPa 馏份，冷却后固化得浅黄色固体2(317g，85％)，mp 47～49℃。

2）5- 氯-2- 羟基-3- 硝基苯甲酸甲酯(3) 的制备

2(74.6g，0.4mol)中加入浓硫酸(200ml)，冷至0℃，剧烈搅拌下滴加由发烟硝酸(27.7g，0.44mol)和浓硫酸( 18.5ml)组成的混酸，滴毕0～5℃反应1h，倒入冰水( 1L) 中，过滤，滤饼用冰水洗，用乙醇(450ml)重结晶，得浅黄色片状晶体3(81.5g，88％)，mp 164～165℃。

3）3- 氨基-5- 氯-2- 羟基苯甲酸甲酯(4) 的制备

氯化铵(4.2g，0.078mol)的水(100ml)溶液中加入铁粉(35g，0.63mol)，搅拌加热到90℃，30min内滴加3(49g，0.21mol)的甲苯(400ml)溶液，升温回流搅拌1h。趁热过滤，滤液倒入冰水(500ml)中，振摇后静置分层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，剩余物用乙醇(250ml)重结晶，得白色或类白色晶体4(34.7g，82％)，mp 90～91℃.

4）6- 氯-3，4-二氢-3- 氧代-2H-1，4- 苯并噁嗪-8-苯甲酸甲酯(5) 的制备

4(20.2g，0.1mol)、氯仿(400ml)和饱和碳酸氢钠溶液(200ml)于5℃剧烈搅拌下分批加入氯乙酰氯(14g，0.12mol)，加毕继续反应2h，有机层用水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入DMF(140ml)和碳酸钾(27.6，0.2mol)，70℃反应2h，冷却后倒入冰水( 200ml) 中，有固体析出，过滤，滤饼水洗、干燥，得白色固体5(21.2g，88％)，mp 238～240℃，直接进行下步反应。

5）6- 氯-4-甲基-3，4- 二氢-3- 氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8- 苯甲酸甲酯( 6) 的制备

5(24.2g，0.1mol)、碳酸钾(20.7g，0.15mmol)和DMF( 100ml) 于10～18℃搅拌下滴加碘甲烷(18.5g，0.13mol)，滴毕室温反应3h，40～45℃反应1h，倒入冰水(180ml)中，过滤，滤饼水洗，用乙醇( 120ml)重结晶，得白色粉末状6(23.0g，90％)，mp 150～152℃。

6）6- 氯-4- 甲基-3，4-二氢-3- 氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8- 甲酸( 7) 的制备

6(25.6g，0.1mol)、乙醇(100ml)和5％氢氧化钠溶液( 240ml)搅拌加热回流3h，降至10℃，加10％盐酸调至pH 1～2，过滤，滤饼水洗、干燥，得白色固体7(21.8g，90％)，mp 236～238℃。

7）盐酸阿扎司琼( 1) 的制备

7(24.2g，2 c210.5 0.1mmol)、二氯甲烷(200ml)和氯化亚砜(18g，0.15mol)中加入2 滴DMF，搅拌加热回流反应3h。反应毕蒸除过量氯化亚砜和二氯甲烷，剩余物用少量二氯甲烷洗涤，溶于氯仿(100ml)，搅拌加入3- 氨基奎宁环( 1 2 .6 g ，0 . 1mo l ) 的氯仿(300ml) 溶液，室温反应1h，有固体析出，加入2mol/L 碳酸钠溶液(200ml)，有机层用水洗后回收溶剂，剩余白色固体用80％乙醇(340ml)40℃溶解，过滤，加浓盐酸调至pH 1～2，静置析晶，抽滤，得1(32.8g，85％)，mp 305℃，纯度99.6％(HPLC 法)。

主要参考资料

[1] CN201610131772.8 一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物

[2] 盐酸阿扎司琼的合成 

[3] 最新药物手册

[4] 盐酸阿扎司琼注射液说明书