2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成方法

简介

2-氨基-5-甲氧基吡啶是一类重要的药物中间体，已被广泛应用于治疗恶性肿瘤、自身免 疫系统紊乱、炎症、疼痛、青光眼等病症的小分子新药的研发。目前，已有数十个含此类结构单元的小分子化合物处于新药研发的不同阶段[1]。

合成

图1 2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成路线

将I18（1.0当量，257毫摩尔，52.0克）、盐酸羟胺（6.5当量，1671毫摩尔，69.5克）、三乙胺（2.0当量，514毫摩尔，52克）、乙醇（400毫升）和水（200毫升）的混合物回流20小时。将溶液冷却并用2M HCl骤冷，用异丙醚洗涤，并用6M NaOH将pH调节至9-10。所得混合物用二氯甲烷萃取数次。将合并的有机相用MgSO4干燥，并在真空中除去溶剂。油状残留物通过硅胶柱色谱法纯化（梯度洗脱：二氯甲烷/乙酸乙酯25:75→ 乙酸乙酯）得到2-氨基-5-甲氧基-吡啶（I19）（32.0g，产率=100%）。1H NMR（δ，CDCl3）：3.74（3H，s），4.45（2H，s（br）），6.45（1H，d，J=8.8Hz），7.07（1H、dd，J=8.8，3.3Hz），7.72（1H和d，J=3.3Hz）[2]。

图2 2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成路线

将2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶（1.20克，5.15毫摩尔）、水合肼（6毫升）和Pd-C（10%，400毫克）在EtOH（40毫升）中的混合物加热回流45分钟。通过硅藻土过滤混合物 并在真空中浓缩。加入水（20mL）和NH3（水溶液，饱和；10mL），用CHCl3（2x50mL）萃取混合物。将合并的提取物干燥（Na2SO4）并真空浓缩，得到低熔点无色固体的标题产物2-氨基-5-甲氧基吡啶（615mg，96%）。产率（615 mg，96%）1H NMR（DMSO-d6400 MHz）δ7.64（dd，1H）、7.10（dd，1H）、6.42（dd，1H）、5.43（br s，2H）、3.68（s，3H）。

图3 2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成路线

在密封管中，将15mL甲醇加入到1g（5.78mmol）5-溴-2-氨基吡啶、249 mg（1.73mmol，0.3当量）1,10-菲罗啉、625 mg（3.47mmol，0.6当量）CuBr、3.87g（11.6mmol，2当量）Cs2CO3中。将试管在110摄氏度下放置48小时。在减压下蒸发悬浮液，在EtOAc中吸收，用水洗涤并用MgSO4干燥。残留物通过硅胶色谱法（洗脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2）纯化得到标题化合物2-氨基-5-甲氧基吡啶。

参考文献

[1] 刘长生,肖石基,蒋其柏等. 2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成新路线 [J]. 农药, 2023, 62 (06): 398-400. DOI:10.16820/j.nyzz.2023.4008.

[2] Griffon du Bellay, Amaury. Synthesis of ligands of Urotensin II receptor and Melatonin receptors. Pyrido[2,3-d]pyrimidinic or imidazo[1,2-a]pyridinic compounds. 2008, (20140701), No pp.