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盐酸洛贝林的说明书

发布日期:2019/3/26 10:40:13

背景及概述[1][2]

盐酸洛贝林为白色结晶或颗粒状粉末,无臭,味苦;水溶液呈弱酸性反应。本品在乙醇或氯仿中易溶,在水中溶解。盐酸洛贝林能选择性地兴奋颈动脉体化学感受器,反射地兴奋呼吸中枢,大剂量也能直接兴奋呼吸中枢。可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器(均为N1受体),反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快,但对呼吸中枢并无直接兴奋作用。

对迷走神经中枢和血管运动中枢也同时有反射性的兴奋作用;对植物神经节先兴奋而后阻断。新生儿窒息、吸入麻醉药及其它中枢抑制药如吗啡或巴比妥类中毒、一氧化碳引起的窒息以及肺炎、白喉等传染病引起的呼吸衰竭。合成洛贝林最显著的特点就是去对称化,但最早的路线研究放在了四个手性中心,进行逐个合成,并未能利用去对称化的结构优势,并且存在路线长、收率低的缺点,很难应用于工业化生产。

随着不对称化学的发展,各种手性催化剂、酶开始应用于该化合物的合成,采用(S)-BTM非酶的不对称酰化反应2天、然后氧化、脱酰基进行不对称合成洛贝林,该工艺路线存在反应时间长、催化剂不易制备、酰基化和去酰基化浪费资源的缺点。

用法用量[3]

注射剂(盐酸盐):1ml:3mg、1ml:5mg、1ml: 10mg。

皮下注射或肌注:每次3~10mg,极量每次 20mg,每日50mg,小儿每次1 3mg。

静注:每次3mg,极量每次 6mg,每日20mg,小儿每次0.3~ 3mg,必要时30分钟后重复用药;新生儿脐静脉注射每次3mg。

作用和用途[3]

为反射性呼吸中枢兴奋药。由于刺激颈动脉体及主动脉弓化学感受器,反射性地兴奋延髓呼吸中枢,对迷走神经中枢和血管运动中枢也同时有反射性的兴奋作用;对植物神经节先兴奋而后阻断。静注后作用迅速而短暂(仅20分钟),安全范围大,直接兴奋中枢的不良反应较少。

用于各种原因引起的呼吸抑制。常用于新生儿窒息,一氧化碳、阿片中毒等。

不良反应[3]

有恶心、呕吐、腹泻,剂量过大可致心动过速、传导阻滞、呼吸抑制、血压下降和强直阵挛性惊厥等。

注意事项[4]

静注时应缓慢。混旋盐酸山梗菜碱(DL-Lobeline Hydrochloride)为盐酸山梗菜 碱的消旋体,其作用用途与盐酸山梗菜碱相似,其用法用量亦相同。

制备 [1-2]

方法1:一种盐酸洛贝林的制备工艺,包括如下步骤:

1)搅拌下,室温条件向反应器中依次加入左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚,混合均匀制得混合物a;左旋洛贝林、无水乙醇和甲基叔丁基醚的重量比为1:(2~4):(6~ 12);

2)搅拌下,先向步骤(1)得到的混合物a中加入质量百分比浓度为10%~25%氯化氢-乙醇溶液,质量百分比浓度为10%~25%氯化氢-乙醇溶液的加入量为左旋洛贝林的重量的0.7~1.4倍,然后开始缓慢加热,升温速率为2~4℃/min,当出现回流时停止升温,保温反应0.5~2h,停止搅拌;接着降温至0~5℃,析晶4~6h,过滤得滤饼;

3)将步骤(2)得到的滤饼依次用甲基叔丁基醚及无水乙醇各洗一次,收料;于温度为45~60℃下鼓风干燥,得到白色结晶性粉末即为产品。

方法2:一种洛贝林的合成方法,该合成方法包括如下步骤:

步骤a:化合物1在乙硫醇介质中,经开环反应得到化合物2;

步骤b:化合物2在二环己基碳二亚胺在介质中,经氧化反应得到化合物3;

步骤c:化合物3在S-叔丁基亚磺酰胺介质中,经脱水反应得到化合物4;

步骤d:化合物4在苯乙酮碱作用下,经加成反应得到化合物5;

步骤e:化合物5在还原剂介质中,经还原反应得到化合物6;

步骤f:化合物6在保护试剂咪唑介质中,经保护反应得到化合物7;

步骤g:化合物7在碱介质中,经取代反应得到化合物8;

步骤h:化合物8在碱性体系中,加入碘,经消去反应得到化合物9;

步骤i:化合物9在介质中,滴加酸催化,偶合反应得到化合物10;

步骤j:化合物10在酸性体系中,调碱至PH在一定范围内,反应得到化合物TM。

其过程如下所示:

主要参考资料

[1] CN201510659934.0 一种盐酸洛贝林的制备工艺

[2] CN201811293221.7 一种洛贝林的合成方法

[3] 实用药物手册