4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的一种合成方法

基本信息

4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，英文名称：Methyl 4-bromopyrrole-2-carboxylate，CAS号：934-05-4，分子式：C₆H₆BrNO₂，分子量：204.02，密度：1.675g/cm³，沸点：290.5±20.0°C at 760 mmHg，闪点：129.481°C，蒸汽压：0.002mmHg at 25°C，棕色粉末固体，是一种重要的生物化学试剂。

制备方法

1、历时2小时在氮气下经滴液漏斗向三氯乙酰氯(48mL，0.43mol)在无水乙醚(150mL)中的溶液中加入吡咯(25g，0.37mol)在无水乙醚(500mL)中的溶液。在加入过程中开始对紫色乙醚溶液进行回流1小时，之后将反应混合物用碳酸钠(33g，0.31mol)在水(200mL)中的溶液进行淬灭。分离各层并将红色有机层用水(4x50mL)洗涤四次并用盐水(1x50mL)洗涤一次，最后经无水硫酸钠干燥。然后将红色乙醚溶液经CELITE过滤并用乙醚洗涤。真空除去溶剂，得到灰色固体2-三氯乙酰基吡咯(72g，91%收率)。

2、向在冰浴中冷却的2-三氯乙酰基吡咯(21.2g，99mmol)CHCl₃(100mL)中的溶液中逐滴加入溴(17g，106mmol)。将所得的溶液在环境温度搅拌10分钟然后倒入水中。分离有机相，用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。将残留物由己烷重结晶，得到灰白色固体产物4-溴-2-三氯乙酰基吡咯(21g，73%收率)。

3、向4-溴-2-三氯乙酰基吡咯(20g，68mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中缓慢加入NaOMe溶液(1M的MeOH溶液，34mL，34mmol)。然后将该混合物在环境温度搅拌1小时之后将其用水(300mL)稀释并分离有机层。将水相用CHCl₂萃取并将合并的有机层和萃取物用水(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。将残留物由己烷重结晶，得到白色固体4-溴-2-甲氧基羰基吡咯(12g，85%收率)。

4、在0℃向4-溴-2-甲氧基羰基吡咯(1.8g，8.9mmol)在20mL DMF中的溶液中分三批加入NaH(0.34g，60% NaH)，然后保持在室温搅拌。1小时后在0℃将氯胺在MTBE中的溶液缓慢加至上述反应混合物中并搅拌4小时。在用LC-MS监测反应进程之后，将反应混合物用50%硫代硫酸钠溶液(50mL)进行缓慢淬灭并用乙酸乙酯萃取物(3x50mL)萃取。然后将合并的有机馏分干燥并浓缩，得到棕色固体4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.3g，67%收率)。

参考文献

[1]百时美施贵宝公司. 吡咯并三嗪酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂:CN200980148972.2[P]. 2011-11-16.