(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-[[三异丙基硅烷基]氧基]-5H-环庚三烯并[B]吡啶-5-酮的医药应用

(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-[[三异丙基硅烷基]氧基]-5H-环庚三烯并[B]吡啶-5-酮是一种医药化学中间体，它可用于药物分子瑞美吉泮(Rimegepant)的生产，瑞美吉泮(Rimegepant)于2020年2月获得美国FDA批准，用于成人偏头痛(有或无先兆)急性治疗。

图1 (6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-[[三异丙基硅烷基]氧基]-5H-环庚三烯并[B]吡啶-5-酮的结构式

理化性质

从化学的角度来讲，(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-[[三异丙基硅烷基]氧基]-5H-环庚三烯并[B]吡啶-5-酮是一种环庚酮并吡啶有机化合物，具有丰富的化学转化学性质，其可结构中有一个被硅基单元保护的活性羟基反应，它可在酸性条件下进行水解反应将硅基保护基脱除。此外，(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-[[三异丙基硅烷基]氧基]-5H-环庚三烯并[B]吡啶-5-酮结构中含有一个羰基α碳原子手性中心，它对碱性物质较为敏感，容易在碱的作用下发生烯醇式互变异构导致其手性消失。这种碱敏感性可能在合成过程中需要特别注意，以防止手性中心的丧失。

医药应用

(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-[[三异丙基硅烷基]氧基]-5H-环庚三烯并[B]吡啶-5-酮主要用作药物分子瑞美吉泮(Rimegepant)的制备。这个分子包含一个手性中心，其中的羰基具有碱敏感性，这个碱敏感性对于合成和制备目标药物瑞美吉泮（Rimegepant）的过程中非常重要因为它需要特殊的条件和保护策略来维护手性中心的完整性。瑞美吉泮是首个也是唯一获FDA批准的速效口腔崩解片(ODT)剂型的降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂。在临床研究中,单次口服瑞美吉泮75 mg,可在1h内迅速缓解疼痛,恢复正常功能,对许多患者的持续疗效可达48小时。瑞美吉泮不是阿片类药物或麻醉剂,不具有成瘾性,也不被美国禁毒局列为管制药物。瑞美吉泮是一种选择性CGRP拮抗剂,通过竞争性抑制CGRP的生物活性,达到治疗成人急性偏头痛的目的。Rimegepant在CGRP诱导的面部血流的灵长类动物模型中显示出剂量依赖性,而且没有收缩血管的不良反应。[1]

参考文献

[1] 林韦康.不对称催化胺化法制备CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮含氟手性片段的合成技术初探[J].浙江化工, 2022(008):053.