2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐的一种合成方法

基本信息

2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐，英文名称：2-(CHLOROMETHYL)-1-METHYL-1H-IMIDAZOLE HYDROCHLORIDE，CAS号：78667-04-6，分子式：C5H8Cl2N2，分子量：167.04，熔点：175°C，米白色粉末，在2-8℃的惰性气体(氮气或氩气)下保存。

合成方法

1、将1-甲基咪唑(57g，0.7mmol) 溶于250ml四氢呋喃溶液，在-60℃下加入LDA (2M的THF溶液，348mL)搅拌3h，再降温至-78℃，快速加入DMF(75mL)，将反应混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入NaH₂PO₄溶液(100g溶于350mL H₂O)，搅拌30min。过滤除去不溶性物质，用DCM(4x400mL)提取滤液。合并有机提取物真空浓缩，粗渣采用柱层析(硅胶，100-200目，30% EtOAc/PE)纯化。得到1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(41g，53%)为黄色固体。R_f 0.3 (15%MeOH/CHCl₃)。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)：δ 9.82(1H，s)，7.28(1H，app d)，7.13(1H，app d)，4.04(3H，s)；m/z 111(MH)⁺。

2、在0℃条件下，将化合物1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(40.5g，368mmol)溶于MeOH(300mL)中，按比例加入NaBH₄(20.89g, 551mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温，搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃，加入H₂O(150ml)，室温搅拌30min，真空浓缩。粗渣用H₂O(150ml)溶解，用CHCl₃(4x200ml)提取。结合有机层用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。浓缩后加入乙醚(150ml)打浆搅拌，过滤得到1-甲基-2-羟甲基-1H-咪唑(36g，87%)为白色固体。R_f 0.4 (15%MeOH/CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CDCI₃)：δ 6.89(1H，app d)，6.83(1H，app d)，4.66(2H，s)，3.72(3H，s)；m/z 113(MH)⁺。

3、在0℃下将SOCl₂(330 mL, 4436 mmol)缓慢加至1-甲基-2-羟甲基-1H-咪唑(35.5g，316.96mmol)的二氯甲烷(1500mL)溶液中，加毕后缓慢升至室温下搅拌反应5h。将反应混合物浓缩，用DCM(2×500mL)洗涤残渣，再用Et2O(2×200mL)洗涤，得到2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐(50g，95%)为灰白色固体，R_f 0.4 (EtOAc)，¹H NMR (400 MHz，DMSO-d₆)：δ 7.76(1H，app d)，7.70(1H，app d)，5.17(2H，s)，3.87(3H，s)；m/z 131(MH)⁺。

参考文献

[1]ROBINSON CLIVE,ZHANG JIHUI,GARROD DAVID RONALD,等. Pyruvamide Compounds as Inhibitors of Dust Mite Group 1 Peptidase Allergen and Their Use:US201113521067[P]. 2012-12-20.