17-氨基-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9-氮杂十七烷酸的一种制备方法

背景技术

索马鲁肽是一种长效GLP‑1受体激动剂，每周只须注射1次。它是继艾塞那肽、利拉 鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽之后，全球第7个上市的GLP‑1受体激动剂，马鲁肽降糖和减肥双重疗效，2型糖尿病患者接受每周1次索马鲁肽注射治疔后的降糖和减 重效果明显优于安慰剂、西格列汀、甘精胰岛素U100或缓释艾塞那肽索马鲁肽在减肥方面的表现甚至优于同门药物Saxenda；17-氨基-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9-氮杂十七烷酸是索马鲁侧链的重要中间体。

但是目前常规制备索马鲁肽侧链用中间体17-氨基-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9-氮杂十七烷酸使用固相法，生产成本高，产能低。

合成方法

1、化合物1的制备

在反应釜中，加入氨基-单乙二醇-羧酸、邻苯二甲酸酐，甲苯，开启搅拌，加热回流，通过分水器分离水100ml，结束反应，降至室温；加入饱和NaHCO₃溶液洗涤1h，再加入乙酸乙酯，溶液分层，乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，旋干溶剂，加入石油醚，产品结晶沉淀，旋干石油醚，产品用1：20石油醚打浆两次，减压烘干；

2、化合物2的制备

在反应釜中，加入化合物12Kg，无水THF，开启氮气保护，温度设置‑10℃，分批加入NaH，加毕后反应1h，停止氮气氮气保护若无氢气放出，滴加溴乙酸乙酯，控制滴加速率，2h滴加完毕，釜内温度不超过0℃，滴加完毕后自然升至室温，反应过夜；向反应釜中滴加去离子水，搅拌后，加入乙酸乙酯30L，溶液分层，分液，饱和NaHCO₃溶液洗涤有机相，分液，有机相加入10％无水硫酸钠干燥，放置过夜，旋干溶剂，产物呈棕色油状物，加入乙酸乙酯溶解产品，再加入硅胶，旋干制砂，乙酸乙酯：石油醚＝1：2流动相过层析柱，得到产品化合物2为1Kg；

3、化合物3/4的制备

在50L反应釜中，加入化合物2为1Kg，加入1％THA水溶液10L，开启搅拌，回流过夜，旋干TFA，溶液浑浊，产物结晶，放置过夜，抽滤后加压干燥，得产品化合物3为900g；

在50L反应釜中，加入化合物2为1Kg，加入3％NH₂NH₂水溶液10L，开启搅拌，室温下反应48h，加入2N的HCl溶液100ml，有白色沉淀生成，抽滤烘干，得产品化合物4为600g；

4、Pht‑AEEA‑AEEA的制备

在50L反应釜中，加入化合物3为1Kg，化合物4为500g，EDCl为1eq，HOBT为1eq，Et₃N为2eq，DCM为10L，开启搅拌，室温反应过夜，旋干溶剂，加入1％TFA水溶液，回流过夜，旋干TFA，溶液浑浊，产品结晶，放置过夜，抽滤减压干燥，得产品PA‑8‑氨基‑3，6‑二噁辛酰基‑8‑氨基‑3，6‑二噁辛酸即产品为1.35Kg。

5、17-氨基-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9-氮杂十七烷酸的制备

在50L反应釜中，加入化合物PA‑8‑氨基‑3，6‑二噁辛酰基‑8‑氨基‑3，6‑二噁辛酸1.35Kg，加入3％NH₂NH₂水溶液10L，开启搅拌，室温下反应48h，加入2N的HCl溶液100ml，有白色沉淀生成，抽滤烘干，得产品化合物4为810g。

参考文献

[1]浙江泽瑞生物医药有限公司. 一种索马鲁肽侧链用前驱体原料Pht-AEEA-AEEA的制备方法:CN202110923454.6[P]. 2021-10-01.