2-噻吩乙醇合成方法的比较与进展

2-噻吩乙醇（2-Thiophene ethanol）是制备抗血栓药物氯吡格雷的关键中间体，也是多种消炎镇痛新药的前提药物。2‑噻吩乙醇及衍生物是合成2‑噻吩乙胺的原料，2‑噻吩乙胺可用于多种药物的合成，是制备多种与血小板及血栓有关的心脏血管病及消炎镇痛的新药的关键药物中间体，例如用于合成心脑血管疾病的重要药物盐酸噻氯吡啶、硫酸氢氯吡格雷和盐酸普拉格雷。

传统合成方法

丁基锂法

该方法是以噻吩为原料，用丁基锂对其2位进行定位金属化取代，然后与环氧乙烷反应，然后酸解得到 2-噻吩乙醇。该工艺使用丁基锂，对条件要求太苛刻，且丁基锂价格昂贵，不适合工业化生产。

金属钠法

该工艺是以噻吩为原料，在电子转移试剂存在下，用金属钠对噻吩2位进行金属化，然后与环氧乙烷反应，水解得到2-噻吩乙醇。该反应使用金属钠，在反应前需把金属钠剪碎后与甲苯混合，制备出甲苯-钠试剂，操作繁琐，且收率不高，不适合规模化生产。

酯还原法

该方法是以2-噻吩乙酸甲酯为原料，用硼氢化钠还原得到2-噻吩乙醇。但是该方法中2-噻吩乙酸甲酯制备太麻烦，工艺路线长，且收率低，不适合大生产。

格氏试剂法

该方法是以噻吩为原料，经过溴素溴化得到2-溴噻吩，然后与金属镁反应制得格氏试剂，然后与环氧乙烷反应，酸解得到2-噻吩乙醇。该方法中溴素操作麻烦，制备格氏试剂时容易产生偶联杂质，此杂质在后面很难除去，严重影响产品质量，不适合工业化生产。  

进展

随着下游产品的不断开发，对2-噻吩乙醇的需求也在不断提高，人们的环保意识也在不断增强，因此，研发一种环保的、经济的、适合工业化生产的新工艺已经迫在眉睫。

专利 CN103896909A 公开了一种2-噻吩乙醇的合成方法，步骤如下：

(1) 溴化反应：将四口瓶置于冰浴槽中，装上冷凝管、搅拌棒及温度计，按摩尔比为1：1-1.3：0.01-0.02的比例将氢溴酸、噻吩、催化剂投入到四口瓶中，当温度降至0-5℃时，边搅拌边滴加和噻吩相同摩尔数的氧化剂，滴加速度为10-15mL/h；滴毕，升温，控制温度10-15℃，保温反应3h后得有机相；然后把有机相分入计量器，先水洗三次，再用5%的亚硫酸钠水溶液洗涤一次，然后用4%的硫酸水溶液洗涤一次；洗涤结束后，将产物转入蒸馏罐，升温，调真空至0.04-0.05MPa，全回流1h，并回收噻吩，当温度升至70℃时，回收噻吩结束，收集溴噻吩，当温度升至135℃时，蒸馏结束；

(2) 格氏反应：按质量比为1：0.2-0.3：0.05-0.07的比例将四氢呋喃、镁屑、步骤（1）收集的溴噻吩投入格氏反应罐，反应30-40分钟后，滴加剩余的溴噻吩，在40-50℃温度下保温搅拌反应3小时，得到格氏试剂；开冰盐水将格氏试剂冷却到7-9℃，通入环氧乙烷，环氧乙烷与溴噻吩的摩尔比为0.3-0.5：1，升温至55-60℃，保温7-8小时后，降温至30-40℃，滴加适量水，水解，萃取分层，取有机层蒸馏、精馏得到成品。

此方法反应条件温和，2-位选择性高，解决格氏试剂工艺中溴素易挥发、对设备腐蚀严重的问题，工艺简单、合理、成本低，环境污染小、延长了设备的使用寿命、适合工业化生产。

专利 CN103483310B 提出了一种合成2-噻吩乙醇的方法，步骤如下：

在带有机械搅拌的烧瓶中加入噻吩100g，甲苯300mL，分批加入50％氢化钠68.5g，加毕，升温至40-50℃保温5h，保温结束后通入环氧乙烷68g，然后保温12h，保温结束后反应液用10％稀盐酸调节ph＝1-2，分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液调节ph＝7-8，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层减压浓缩至干得到2-噻吩乙醇141.7g，收率：93.1％，GC含量：98.4％。

此方法采用氢化钠为定位剂，然后与环氧乙烷反应，直接一锅法得到2-噻吩乙醇，工艺路线短、原料价廉易购、收率高、产品质量好，适合大规模生产。