伊布替尼中间体的合成

发布日期:2023/10/10 14:52:21

背景及概述

伊布替尼 (ibrutinib，1) 又称依鲁替尼，化学名为 1-[(3R)-[4- 氨基 -3-(4- 苯氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -1- 基 ]-1- 哌啶基 ]-2- 丙烯 -1- 酮，是美国 Pharmacyclics 公司和强生公司合作研发的一种口服布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton's tyrosine kinase，BTK) 抑制剂类抗肿瘤新药。自 2013 年获得美国FDA 批准上市以来，已先后被 FDA 授予了 4 个突破性药物认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、Waldenstrom 巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病。其制备工艺的关键为伊布替尼中间体制备，本文简述伊布替尼中间体的制备工艺。

制备

本研究以 4- 硝基嘧啶 (2) 为起始原料，经图 1路线合成伊布替尼中间体，具体工艺为：2 经氯代得 4- 氯 -6- 硝基嘧啶 (3)，3 在碳酸钾作用下与 4 亲核取代得 4-肼基 -6- 硝基嘧啶盐酸盐 (5)。另用 4- 苯氧基苯甲醛 (6) 在 N,N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 中经亚硫酸氢钠硫化加成后，与 5 发生反应得 4- 硝基 -3-(4-苯氧基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 (7)，7 经硝基还原得伊布替尼中间体。

图1 伊布替尼中间体合成路线图.png

图1 伊布替尼中间体合成路线图

实验操作：

4- 氯 -6- 硝基嘧啶 (3)

室温下将 2、N- 氯代丁二酰亚胺加入含DMF的反应釜中，升温至 75 ℃反应 8 h，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤，蒸干有机相，剩余物用乙酸乙酯∶正戊烷重结晶，得淡黄色晶体 3。

4- 肼基 -6- 硝基嘧啶盐酸盐 (5)

将 3(5.11 kg，32.0 mol) 溶于无水乙醇 (20.0 L)中，加入 4，搅拌回流 7 h。反应液浓缩至干，得淡红色针状固体 5(5.69 kg，93％ )。

4-硝基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶 (7)

室温下将 6溶于乙醇 (20.0 L) 中，缓慢加入 1 mol/L 亚硫酸氢钠水溶液 (24.0 L)，搅拌反应5 h，过滤，滤饼干燥后加至 DMF(20.0 L) 中，再加入 5(4.60 kg，24.0 mol)，回流反应 7 h。反应液冷却至室温，加入纯化水 (20 L)，用乙酸乙酯 (15 L)萃取，有机层蒸干，得白色固体 7(6.3 kg，94％ )。

4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶

室温下将7(6.0 kg，18.0 mol)加至乙醇(13.0 L)中，搅拌下加入二氯化镍 (2.57 kg，19.8 mol)，0 ℃分批加入硼氢化钠 (2.50 kg，72.0 mol)，滴入5 mol/L 盐酸 (2.16 L)，滴毕室温搅拌 30 min。过滤，滤液加至冰水 (10.8 L) 中，搅拌，析出固体，过滤，滤饼用乙醇 (7.2 L) 重结晶，得白色固体8(5.13 kg，94％ )。