Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸的一种制备方法

背景技术

Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸，即芴甲氧羰基-氧叔丁基-苏氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽合成，用作氨基酸保护单体。现有技术中，制备Fmoc-Thr(tBu)-OH的常用方法是：先反应生成Thr·OMe·HCl后，与氯甲酸苄酯反应制备Z-Thr·OMe，再通异丁烯反应制备Z- Thr·(tBu)·OMe，然后皂化生成Z-Thr·(tBu)，再氢解反应制备Thr(tBu)，最后反应生成Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸。该方法步骤长、产率低、生产效率低，不适用于现代工业生产。

合成方法

步骤一：分别取甲醇、氯化亚砜、Thr，将三者按质量比为(18-25):(4-8):5混合，在反应温度为40-45℃的条件下反应18-20h，生成Thr·OMe·HC1溶液。

步骤二：将Thr·OMe·HCl溶液浓缩至原液质量的1/5-1/3，得到浓缩液，浓缩液降温至0-5℃，随后往浓缩液中加入二氯甲烷，并通入异丁烯，同时加入硫酸维持酸性环境，反应得到Thr·(tBu)·OMe溶液。其中，二氯甲烷、异丁烯、硫酸与Thr的质量之比为(10-15):(2-4:1，所用硫酸的质量为Thr质量的1/12-1/8。

步骤三：将Thr·(tBu)·OMe溶液用碱液皂化得到Thr·(tBu)，选用的碱液为30-40wt%的氢氧化钠溶液，所用碱液质量为与Thr的质量之比为(1-2):1，皂化温度为0-10℃，皂化时间为4-6h。皂化完成后，按照Fmoc-OSu与Thr的质量之比为(2.5-3):1加入Fmoc-OSu，维持反应温度为10-15℃，反应12-24h，得到初品Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸。

步骤四：将初品Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸纯化得到Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸产品。

步骤五-重结晶：将初品Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸溶于乙酸乙酯，然后加入氯化钠溶液洗涤，随后静置分层，取乙酸乙酯层，加热浓缩，加热至有晶膜生成，停止加热，向其中加入Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸晶种，Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸晶种与Thr的质量之比为1:50-80，完全结晶后，取晶体即得。

参考文献

[1]成都市科隆化学品有限公司. 一种Fmoc-Thr（tBu）-OH的制备方法:CN201811114949.9[P]. 2019-01-18.