苯丁酸氮芥的应用与制备

背景及概述

苯丁酸氮芥（Chlorambucil，CHL）为典型的芳香族氮芥衍生物，是具有双重功能的烷化剂。通过形成高活性的乙撑亚胺基团产生烷基化作用，干扰DNA和RNA的功能。苯丁酸氮芥也属于细胞毒类药物，对增殖状态的细胞敏感，特别是 G1 期与 M 期的细胞。

应用

苯丁酸氮芥临床上用于治疗霍奇金病、数种非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、晚期卵巢癌，对于部分乳腺癌病人也有明显的疗效。苯丁酸氮芥自上市以来一直是临床上重要的一线抗肿瘤药物，在治疗恶性肿瘤方面发挥了巨大的作用。但该药具有毒副作用，尤其对神经系统伤害较大，限制其在临床中的应用。

制备

以乙酰苯胺与琥珀酸酐为原料，通过傅克反应，黄鸣龙还原，酯化，取代，氯代与水解反应成功地得到了苯丁酸氮芥，此路线简便易行，原料易得。

图1 苯丁酸氮芥的合成路线图

实验操作：

将化合物4-{4-［双(2-羟乙基)氨基］苯基}丁酸乙酯 (12g，39 mmol)，100mL 甲苯，10mL 三氯氧磷加入250mL 单口瓶中，加热回流 1 h，减压浓缩。向剩余的黄色油状物中加入 100mL 浓盐酸，水浴加热到 60°C 反应 2 h，冷却到室温，加入 100mL 冰水稀释，浓氨水调节 pH 到弱酸性。乙醚萃取，合并有机相，饱和 NaCl 溶液洗涤，无水 Na2SO4 干燥，减压浓缩，剩余油状液体加入到 20mL 石油醚中，剧烈搅拌 30min，静置分层后，小心倾出上层溶剂，减压浓缩蒸出剩余的溶剂。硅藻土过滤，乙醚冲洗硅藻土三次，滤液浓缩至约 25mL，静置析晶，得淡黄色晶体苯丁酸氮芥 6. 5g，收率 61. 3%，熔点 65-67°C(文献62-66°C)。MS-ESI ( m/z): 305. 1［M + H］+ ;

参考文献

[1] Gong Li，Qi Sun，Jing-Ｒong Cui，et al．Modification of the alkylating agent chlorambucil with spiropiperazinium salts［J］，J Chin Pharma Sci，2010，19(5):346-352．