盐酸鲁拉西酮的一种合成路线

背景技术

盐酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride，1)， 化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，是日本住友制药公司开发的新型非典型抗精神病药物。1对5-HT₇、多巴胺D₂、5-HT_1A、5-HT_2A和去甲肾上腺素α_2C等受体均具有高度亲和性，而对组胺H₁受体和毒覃碱M₁受体则几乎无作用。1不仅对精神分裂症患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，而且可以改善患者的认知功能，且其锥体外系不良反应少。本品于2010年10月首在美国上市，用于治疗成人精神分裂症，2013年7月又获批用于治疗成人双相抑郁症。

文献主要以反式-1,2-环己烷二甲酐为原料，经水解、拆分、还原制得(1R,2R)-反式-12-环己烷二甲醇(8)，8经磺酰化后与3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑(3)反应生成(3aR,7aR)-4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)八氢螺[异吲哚-2,1-哌嗪]甲磺酸盐，再与顺-5-降冰片烷-外-2,3-二甲酰亚胺(6)反应生成鲁拉西酮(11)，最后与盐酸成盐制得1，该法存在如下不足:①制备8时，采用四氢锂铝作还原剂，所用溶剂需做无水处理。②8磺酰化时使用的甲磺酰氯为剧毒品，其购买与使用均受严格控制；反应产物无紫外吸收，无法用HPLC检测纯度；产物纯化用乙醚析晶，工业生产时存在安全隐患；反应收率仅51%。③制备中间体11时使用相转移催化剂二苯并-18-冠醚-6，价格高且具有毒性，易造成环境污染，且产品纯化需用硅胶柱色谱。④总收率不足11%。为避开这些不足，我们将开发一种新的合成路线。

合成方法

1、制备片段(3)

以1,2-苯并异噻唑-3-酮为原料经三氯氧磷氯代得黄色固体3-氯苯并异噻唑，再与无水哌嗪发生取代反应后得片段3黄褐色固体3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑。

2、制备片段(6)

以顺-5-降冰片烯-内-23-二甲酐经高温构型翻转得顺-5-降冰片烯-外-23-二甲酐，然后经醋酸铵取代形成顺-5-降冰片烯-外-2,3-二甲酰亚胺产物，经Pd/C还原双键得到片段6顺-5-降冰片烷-外-23-二甲酰亚胺。

3、制备鲁拉西酮(11)

将母核原料(1R,2R)-反式-12-环己烷二甲酸先经甲酯化再还原得到(1R,2R)-反式-1,2-环己烷二甲醇（8），再用TsCl活化醇羟基后，先与片段3连接，再与片段6连接，得到鲁拉西酮(11)。

4、制备盐酸鲁拉西酮(1)

将11(11.2g，23mmol)加入丙酮(150ml)中，加热回流至固体溶解，滴加浓盐酸(12ml)，停止加热，冷却，抽滤，滤饼用少量丙酮(20ml)洗涤，干燥，得白色固体1盐酸鲁拉西酮(11.6g，97%)，mp259~261℃，纯度99.97%。

参考文献

[1]柳青,王进敏,赵国磊,等. 盐酸鲁拉西酮的合成[J]. 中国医药工业杂志,2015,46(6):556-560.