甘精胰岛素的药理作用

背景及概述^[1][2]

世界范围内糖尿病的发病率为3％ ～5％，我国为3.21％，据统计，我国现有糖尿病患者3000多万，每年还新增200多万。因此，糖尿病作为一种严重危害人类健康的“杀手”之一已经越来越引起人们的重视。强化血糖控制治疗糖尿病，以期达到程度模拟生理胰岛素分泌模式，即模拟餐时胰岛素分泌多用短效胰岛素或作用更快的超短效胰岛素类似物；而模拟基础胰岛素分泌则要求持续较长时间(如24h)、降糖作用平稳且不为其他因素影响，这样可以限度地减少糖尿病并发症的发生，提高糖尿病患者的生活质量。甘精胰岛素(Glargine，来得时Lantus )的出现为我们实现这个目标提供了一个新的更有利的工具。2001年美国FDA批准上市的甘精胰岛，是一种新型的长效基础胰岛素类似物，其作用机制及临床应用等已有报道。

药理作用^[2]

甘精胰岛素为一种重组人胰岛素类似物，具有平稳、无峰值、作用时间长等特性。在中性溶液中溶解度低，在酸性 液(pH为4)中可完全溶解。当皮下注射后，因酸性溶液被中和 形成微细沉积物，可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生长达24小时平稳无峰值的可预见的血药浓度。本品和人胰岛素的生物效价相同。

临床应用^[2]

甘精胰岛素用于需用胰岛素治疗的糖尿病。

用法用量^[2]

注射剂：3ml (笔芯)、5ml、10ml(每1ml含甘精胰岛素100U)。

皮下注射：每日固定时间给药，每日1次，剂量必须个体化，单次注射的剂量为40U。调整剂量的幅度为 2U。总之以满足糖尿病患者的基础胰岛素需要量为前提。

药代动力学^[2]

本品皮下注射后，与中性低精蛋白锌胰岛素(NPH)相比，其吸收更缓慢而持久，且无明显峰值。按1日1次注射给药，在第 1次注射后，2～4日达稳态血药浓度。皮下注射起效时间为1.5 小时，有效时间长达22～24小 时，在皮下组织中部分降解为活性代谢物，血浆中也存在原形药及其降解产物。静注给药，本品和人胰岛素的半衰期相似，仅数分钟。

安全性^[1]

1.生殖毒性

在一项评估甘精胰岛素的生殖及胚胎毒性的研究中，将Wistar大鼠分成3组(雌雄各半)，在交配前、交配期、雌鼠的妊娠期及全部哺乳期，每日分别给予不同剂量的甘精胰岛素；胚胎毒性研究是将雌鼠分成3组，在妊娠的d7～18每日给予不同剂量的甘精胰岛素，另外将雌兔分成3组，在妊娠的d6～l8每日给予不同剂量的甘精胰岛素。结果显示，除去由于高剂量的甘精胰岛素造成低血糖的相关反应外，对大鼠和兔的生殖、胚胎发育没有影响。

2.致癌性

甘精胰岛素与胰岛素受体的亲和力，是普通人胰岛素的80％ ～90％，但其解离速度是普通人胰岛素的l 5倍。在人骨肉瘤细胞系统中，甘精胰岛素与胰岛素样生长因子一l受体的亲和力是普通人胰岛素的6倍；其促进DNA合成的能力是普通人胰岛素的8倍。一项通过小白鼠(为期3个月)、大白鼠(为期3～l2个月)的长期毒性研究试验结果显示：没有发现甘精胰岛素有致癌的可能性。

3.视网膜病变

人们已知，视网膜血管新生依赖于血管内皮生长凶子，而胰岛素样生长因子-1的信息传递途径影响后者。甘精胰岛素是否会引起糖尿病视网膜病变的进展呢?有专家认为，一些2型糖尿病患者视网膜病变的进展，与应用甘精胰岛素并非有关。

不良反应^[2]

​与胰岛素相似。常见有低血糖反应，罕见钠潴留，眼可能发生-过性视力障碍和视网膜病变，1%～2%患者发生脂肪组织增厚，而脂肪组织萎缩很少见。注射部位可见过敏反应，如发红、肿胀、疼痛、瘙痒、荨麻疹、炎症，在数日或周内可复。罕见速发型过敏反应，如身性皮肤反应、血管神经性水肿、支气管痉挛、低血压、休克严重者可危及生命。治疗中可能诱发胰岛素抗体产生。

注意事项^[3]

1. 在疾病或精神紧张情况下，胰岛素用量可能需要增加。

2. 有肝、肾功能不全时，其胰岛素用量可能减少。

3. 如果病人体力活动增加或改变日常饮食习惯，都需要调整胰岛素的剂量。

4. 胰岛素注射剂量不足或治疗中断时，会引起高血糖症和糖尿病酮症酸中毒(特别是在1型糖尿病患者中易发生)。

5. 应特别提醒患者注意避免在驾驶时出现低血糖反应，尤其是低血糖先兆症状不明显或缺乏及以往经常发生低血糖症的患者。在上述情况下，应首先考虑患者能否安全操作。

6. 本品不能用于静脉注射。

7. FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。

药物相互作用^[1]

与其他类型的胰岛素相似，能增强甘精胰岛素作用的药物有：服抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药物、甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争血浆蛋白，使血中游离胰岛素升高；口服降糖药与胰岛素有协同作用；同用蛋白同化激素能减低葡萄糖耐量，增强胰岛素的作用；乙醇、氯霉素等据称可加强胰岛素作用。能阻滞甘精胰岛素作用的药物有：肾L腺皮质激素、甲状腺素、生长激素等均能升高血糖，合用时可对抗胰岛素的降血糖作用，噻嗪类利尿药、口服避孕药及烟酸衍生物，据称亦可减低胰岛素的降血糖作用，G受体阻滞剂，可阻断肾上腺素的升高血糖反应，干扰机体调节血糖功能，与胰岛素合用时，要注意调整剂量，否则易引起低血糖

制备^[4]

一种甘精胰岛素 及其类似物的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1) 利用基因工程方法制备B链C端含多个碱性氨基酸的甘精胰岛素及其类似物的前体；

(2) 利用氨基酸侧链保护剂使胰酶特异性识别精氨酸或赖氨酸，在保护剂、胰酶的作用下获得带保护基团的甘精胰岛素及其类似物；或者不保护直接使用特异作用于Arg的梭菌蛋白酶或特异作用于Lys的胞 内蛋白酶LysC；

(3) 任选地通过加入羧肽酶而脱除C末端未保护的碱性氨基酸；

(4) 脱保护得到甘精胰岛素及其类似物。

主要参考资料

[1] 长效基础胰岛素类似物甘精胰岛素

[2] 实用药物手册 

[3] 新编临床药物学

[4] CN201210163529.6 一种甘精胰岛素及其类似物的制备方法