N-甲基高哌嗪的合成方法

简介

N-甲基高哌嗪是一种氮杂七元环化合物，在化学药物的结构修饰和改造中具有极其重要的作用，是抗组胺药物、治疗心血管药物、抗高血压药物的重要中间体。它的衍生物多数具有强烈的生物活性和药用价值。该物质表现为无色透明液体，具有腐蚀性且易燃，从reaxys上的查询结果来看，目前共有193篇国际专利应用N-甲基高哌嗪来开发抗菌药、心血管药物等各种新型药物，其应用前景十分看好。N-甲基高哌嗪英文名称为N-Methylhomopiperazine，其化学式为C₆H₁₄N₂，分子量为114.19。有关该物质的物性数据如下：沸点74-75 °C/35 mmHg (lit.)，密度0.918 g/mL at 25 °C (lit.)，蒸气压2.761mmHg at 25°C，折射率n20/D 1.477(lit.)。

合成方法

目前大量制备N-甲基高哌嗪的成熟方法，暂时只有如下这一条合成路线：

以N-甲基-4-哌啶酮为原料，先与羟胺盐酸盐缩合，再经贝克曼重排，最后经氢化铝锂还原得到N-甲基高哌嗪。该方法有两个非常明显的缺点：就是需要使用氢化锂铝来进行还原，放热剧烈，危险性非常大，并且所生成的铝盐废渣也特别多；第二就是整条路线重复性比较差，在实际生产过程中收率极不稳定。该合成工艺三废多，生产危险性比较大，收率不稳定，并不适应于工业化生产的需求。

鉴于上述制备N-甲基高哌嗪的工艺存在的诸多缺点。因此，寻找一种绿色合成N-甲基高哌嗪的工业化生产方法具有非常重要的意义。

现有一种操作简便、成本较低、收率较高、污染较小、且适于工业化生产的制备N-甲基高哌嗪的工艺方法，以2-卤代乙胺化合物为原料，步骤如下：

（1）以2-卤代乙胺化合物为初始原料，在溶剂和催化剂的作用下，与三氟乙酸乙酯反应制备得到N-(2-卤代乙基)三氟乙酰胺；

（2）以步骤(1)中得到的N-(2-卤代乙基)三氟乙酰胺为原料，在溶剂和催化剂的作用下，与甲胺或甲胺盐酸盐反应，制备得到N-甲基-N’-三氟乙酰基乙二胺；

（3）以步骤(2)中得到的N-甲基-N’-三氟乙酰基乙二胺为原料，在溶剂和催化剂的作用下，与1,3-二取代丙烷化合物反应，制备得到N-甲基-N’-三氟乙酰基高哌嗪；

（4）以步骤(3)中得到的N-甲基-N’-三氟乙酰基高哌嗪为原料，与氯化氢乙醇溶液反应制备得到N-甲基高哌嗪二盐酸盐，并回收三氟乙酸乙酯；

（5）以步骤(4)中得到的N-甲基高哌嗪二盐酸盐为原料，在溶剂和催化剂的作用下，经碱化制备得到N-甲基高哌嗪[1]。

本方法反应条件温和，操作简便，后处理简单，对环境污染小，纯度高，收率好，适合工业化生产。

参考文献

[1]龙韬;习文兵;邹增龙.苏州百灵威超精细材料有限公司.利用2-卤代乙胺化合物制备N-甲基高哌嗪的工艺方法与流程.