LCZ696中间体的制备

背景及概述

诺华开发的重磅降压抗心衰新药LCZ696(商品名Entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，结合了诺华的高血压药物缬沙坦(Valsartan)和沙库比曲(Sacubitril)，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，具有广阔的市场前景。其合成关键控制点为制备一种LCZ696中间体：(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯，本文简述LCZ696中间体的制备工艺

制备

以BOC‑D‑酪氨酸甲酯为起始物料制备LCZ696中间体[1]。

图1 LCZ696中间体合成反应式

实验操作：

1)三口烧瓶中加入BOC‑D‑酪氨酸甲酯 (29.53g ,100mmol)、二异丙基乙胺(19.39g,150 mmol)和二氯甲烷(148mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，缓慢滴加入对甲苯磺酰氯(22.88g,120 mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴加完毕后缓慢升温至室温反应。反应结束加入水(148mL) 分液，水相再用二氯甲烷(74mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(148mL)，硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入石油醚打浆，过滤、干燥得中间体 (41.59g，纯度96.2％，收率：89％)。

2)三口烧瓶中加入中间体 (44.95g,100mmol)和四氢呋喃(225mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却，真空切换氮气3次，加入双(三苯基膦)二氯化镍(654mg,1.0mmol)和三苯基膦(525 mg,2.0mmol)，滴加1.0M苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(105mmol，105mL)，‑10～0℃搅拌30分钟后缓慢升温至室温反应，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,112mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(112mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(112mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，加入乙酸乙酯和石油醚混合溶剂打浆得中间体 (30.53g，纯度97.8％,收率：84％)。

3)三口烧瓶中加入中间体 (35.54g,100mmol)和四氢呋喃(178mL)，搅拌均匀后加入硼氢化钾(5.39g,100mmol)，加热至45～50℃，缓慢滴入甲醇(36mL)，滴完后保温反应过夜。反应结束冷却至10～15℃加入0.5mol/L稀盐酸(178mL)淬灭反应，水相加入乙酸乙酯(178 mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(178mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙醇石油醚混合溶剂打浆，过滤，干燥，得(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯Ⅳ(30.03g，纯度99.2％,收率：91％)。

参考文献

[1] CN 109053495 B