4-氨基哌啶二盐酸盐的应用

背景及概述^[1]

4-氨基哌啶二盐酸盐是泛用的药物中间体，广泛应用于药物合成4-氨基哌啶二盐酸盐主要有以下3 种合成方法：①电化学还原法；②成肟还原法；③骨架钴或镍的胺化氢化法。电化学还原法过程易实现连续化、条件温和，但耗能较高，设备投资较大，难以实现工业化生产。成肟还原法用金属钠还原安全隐患较大；用钯炭/ 甲酸铵还原则成本较高。骨架钴或镍的胺化氢化法具有催化剂用量少、选择性好、收率高等优点，但需在高压釜中进行，催化剂镍易中毒失效，不利于生产操作。

应用 ^[2]

4-氨基哌啶二盐酸盐是泛用的药物中间体，广泛应用于药物合成。如用于一种橡胶用高含量高稳定性不溶性硫磺的生产，包括以下步骤：(1)硫磺和萜烯混匀后加入反应器中，使反应器中的空气完全被排除，真空度在-0.06atm以下；(2)将反应器温度升至500-520℃，保温10-15min后再将温度升至600-620℃，保温20-25min，气体喷入急冷液中；(3)将所得粘弹性物质干燥固化后粉碎过筛，得粗品粉末；(4)将粗品粉末倒入萃取剂中，萃取剂为四氯乙烯与二甲苯按质量比1：0.5-2.5混合而成，萃取后干燥；(5)将干燥后的精品粉碎过筛，加入4-氨基哌啶二盐酸盐、异戊二烯、磷酸二氢钠的复合稳定剂，之后充油；本发明利用气化法制备不溶性硫磺，通过在气化前、萃取、充油三个阶段加不同种类的稳定剂，使产品不溶性硫磺含量高具有优异的稳定性。

制备^[1]

以4- 哌啶酮(2) 为原料，以四异丙醇钛(Ti(i-OC3H7)4) 为催化剂，在用氨气饱和的乙醇溶液中，以硼氢化钾为还原剂，“一锅法”经还原胺化反应制得4-氨基哌啶二盐酸盐，总收率为64％。此法操作简便，使用氨气饱和的乙醇溶液，可避免文献中用氯化铵和三乙胺溶于无水乙醇时，由于氯化铵在有机溶剂中的溶解度小而使反应时间延长的不足。用价格较低廉的硼氢化钾替代硼氢化钠，收率基本相当。

具体步骤为：4- 哌啶酮(9.9 g，0.1 mol)、四异丙醇钛(60 ml，0.2 mol) 和用氨气饱和的乙醇溶液(250 ml，0.88 mol) 依次加至500 ml 三颈瓶中。室温搅拌6 h，加入硼氢化钾( 8.0 g，0.15 mol)，继续搅拌3 h。冷却后抽滤，滤液减压蒸除乙醇和水，剩余浅黄色油状物溶于水(200 ml) 中，加氢氧化钠( 约1.0 g，0.025 mol) 调至pH ＞ 13，用二氯甲烷萃取(40 ml×5)。合并有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入氯化氢饱和的乙醇溶液( 约25 ml，0.15 mol)调至pH 4，冷冻析晶。过滤，滤饼溶于甲醇，滴入二氯甲烷(50 ml)，产生大量白色沉淀。过滤，滤饼减压干燥，得白色固体1(11.1 g，64％ )，mp＞ 300 ℃。1 H NMR (D2O)δ：1.81 ～ 1.99(m，2H)，2.26 ～ 2.35(m，2H)，3.09 ～3.21(m，2H)，3.50 ～ 3.64(m，3H)。

主要参考资料

[1] 4-氨基哌啶二盐酸盐的制备

[2] CN201710233874.5一种橡胶用高含量高稳定性不溶性硫磺的生产工艺