环戊基甲醛的在药物合成中的应用及制备

环戊基甲醛是一种重要的合成中间体，CAS:872-57-3。它主要用于合成作为有效和选择性催产素拮抗剂的二酮哌嗪，以及用于制备具有抗炎活性的二氢喹唑啉胺。

在药物合成中的应用

PF-03882845潜在后续药物的合成

内源性激动剂醛固酮水平升高导致盐失衡，导致高血压和其他对心血管系统的有害影响，如肾小球和肾小管硬化。选择性甾体 MR 拮抗剂螺内酯和依普利酮是用于降低高血压患者血压的上市药物。然而，这些甾体化合物禁用于糖尿病患者。化合物（R）-1被确定为临床候选药物PF-03882845的潜在后续药物。^[1]

从6-乙酰基-1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶羧酸2开始转化甲氧基酯3。3在吡咯烷中与和环戊烷甲醛Knoevenagel缩合得到α，β-不饱和酮5。5与芳基肼6在乙醇乙醇钠存在下缩合，然后酯水解得到78%的rac-1收率。化合物（R）-1可以通过手性HPLC分离获得对映体形式。

PF-3882845合成

2010年辉瑞研究者在盐致高血压和肾病达尔盐敏感临床前模型中口服PF-3882845，血压衰减明显大于依普利酮，尿白蛋白降低，肾保护作用明显。PF-3882845已进入临床研究阶段。以环戊基甲醛合成PF-3882845路线如下：^[2]

PF-03882845潜在后续药物的合成

2014年辉瑞研究者研究临床候选药物PF-03882845确定了一系列新的非甾体盐皮质激素受体（MR）拮抗剂。重点是提高MR与孕酮受体（PR）的选择性，作为避免潜在性激素相关不良反应和改善生物制药特性的方法。以环戊基甲醛为原料合成（R）-14c被确定为有效的非甾体MR拮抗剂（IC50= 4.5 nM），与PR和其他相关核激素受体相比，选择性高于500倍，与2相比具有更好的溶解度和适合口服给药的药代动力学特性。以增加大鼠尿Na/K比作为MR拮抗作用的机制生物标志物，在体内评价（R）-14c。口服用（R）-14c治疗导致尿Na / K比值显着增加，并证明这种新型化合物可作为MR拮抗剂。^[3]

JAK抑制剂INCB018424的合成

Janus激酶（JAKs）是各种细胞因子、生长因子和干扰素的关键信号转导器。JAKs的抑制推动了酪氨酸激酶抑制剂作为抗癌、抗炎和抗同种异体移植排斥剂的基础和临床研究。有人提出，抑制JAK对骨髓增殖性疾病患者有益，如类风湿性关节炎。INCB018424被发现是JAK的抑制剂，目前正在临床开发中。Qiyan Lin以环戊基甲醛为原料合成是JAK的抑制剂 INCB018424路线如下图所示：^[4]

制备

卤代环戊烷作原料，与镁反应生成格氏试剂，再与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)反应，最后在酸性条件下水解制备环戊基甲醛。^[5]

美国本科有机化学实验室实验介绍了环戊烷甲醛的合成的合成路线：^[6]

在氧化环己烯I与溴化镁乙醚络合盐的反应中，环戊基甲醛IV的形成已被解释为通过过渡态如II进行。

对起始原料的这种立体化学限制使得反式- 1,2 -环己二醇VI成为制备环戊基甲醛IV的合适前驱体。制备VI所需的环氧环己烯I已由反式-2溴环己醇经氢氧化钠水溶液处理而得。

参考文献

[1] Boos C, Bowles D M, Cai C, et al. Synthesis and cross coupling of a highly substituted 2-pyridylboronate: application to the large scale synthesis of a mineralocorticoid antagonist[J]. Tetrahedron letters, 2011, 52(52): 7025-7029.

[2] Meyers M J, Arhancet G B, Hockerman S L, et al. Discovery of (3 S, 3a R)-2-(3-Chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydro-2 H-benzo [g] indazole-7-carboxylic Acid (PF-3882845), an Orally Efficacious Mineralocorticoid Receptor (MR) Antagonist for Hypertension and Nephropathy. Journal of medicinal chemistry, 2010, 53(16): 5979-6002.

[3] Casimiro-Garcia A, Piotrowski D W, Ambler C, et al. Identification of (R)-6-(1-(4-Cyano-3-methylphenyl)-5-cyclopentyl-4, 5-dihydro-1 H-pyrazol-3-yl)-2-methoxynicotinic Acid, a Highly Potent and Selective Nonsteroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(10): 4273-4288.

[4] Lin Q, Meloni D, Pan Y, et al. Enantioselective synthesis of Janus kinase inhibitor INCB018424 via an organocatalytic aza-Michael reaction. Organic letters, 2009, 11(9): 1999-2002.

[5] 韦幸红. 一种环戊基甲醛的制备方法[P]. 江苏省：CN114605244A, 2022-06-10.

[6] Dev V. Synthesis of cyclopentanecarboxaldehyde: An undergraduate organic chemistry laboratory experiment. Journal of Chemical Education, 1970, 47(6): 476.