莫博替尼的作用机制

莫博替尼，英文缩写TAK-788，是新一代强效选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2023年1月11日，TAK-788（莫博替尼/Mobocertinib）已于国内获批：用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。[1]

图1 莫博替尼的药品图

药物认证

2019年，莫博替尼获得美国FDA授予的孤儿药资格；2020年获得了FDA的突破性治疗认证；2021年获美国FDA加速批准上市，用于晚期存在EGFR 20ins的NSCLC；2020、2021年，莫博替尼在中国分别获得突破性治疗品种与优先审评认定；2023年，莫博替尼终于等来获批，中国EGFR 20ins的肺癌患者有新药可用。

治疗现状

莫博替尼适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变且在铂类化疗期间或之后疾病进展的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。对于我国的晚期非小细胞肺癌（尤其是肺腺癌），EGFR基因突变主要是19-del、21-L858R、18-G719X等敏感突变（几率可达50%或更多），靶向药的应用与研究也主要围绕这类患者。既往等研究已证实，靶向药的疗效显著优于化疗，特别是三代TKI，比如奥希替尼，FLAURA研究中，中位PFS（无进展生存期）为18.9个月，中位OS（总生存期）达38.6个月。

药效研究

莫博替尼是目前唯一获批用于EGFR 20ins的口服靶向药物。2019 WCLC（世界肺癌大会）报道TAK-788作为EGFR/HER2新型靶向治疗：TAK-788针对EGFR 20ins的ORR（客观缓解率）达到43%，DCR（疾病控制率）达到86%，中位PFS（无进展生存期）7.3个月，中位DoR（持续缓解时间）13.9个月；若只针对无脑转移的患者来看，ORR、DCR更高，分别为56%和100%。药物毒性反应为基本为1~2级（可耐受），与其他EGFR靶向药相似。

作用机制

EGFR突变分为三大常见类别，分别是外显子19缺失、外显子21 L858R点突变和外显子20插入突变（2），它们都发生在TK区域的ATP结合口袋上。EGFR突变就意味着这个能量口袋会持续打开，突变 EGFR和动员的活跃份子会不断促进癌细胞生长和分裂。和其他突变不同的是，EGFR 20号外显子插入突变对一、二代EGFR-TKI不敏感，疗效差，缺乏有效的靶向药是此类非小细胞肺癌治疗的一大难题。既往的治疗方案并不能完全堵住ATP结合口袋，但莫博替尼跑在了前面。此药会填满口袋，并借助化学键和疏水作用，紧紧地将这个口袋锁住。这样，口袋就没地方再去装生长燃料，自然而然EGFR阳性肿瘤就会得到抑制。[2]

推荐剂量及剂量调整

每天口服160毫克（4粒），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。减少不良反应的剂量：首次剂量减少，每天口服120毫克（3粒）。第二次剂量减少，每天口服80毫克（2粒）。[1]

药物相互作用

避免与中度或强 CYP3A4 抑制剂共同给药，如果不可避免必须使用中度 CYP3A4 抑制剂，则将莫博替尼剂量减少约 50%（例如，160 至 80 毫克、120至60毫克或80至40 毫克）；密切监测QTc间期。一旦中度 CYP3A4 抑制剂停用 3-5 个半衰期，在开始服用中度 CYP3A4 抑制剂之前恢复莫博替尼剂量。

用药说明

莫博替尼口服给药，方便快捷。莫博替尼也是全球首款针对该突变的口服靶向药，口服药方便快捷,还能避免患者长期注射的不适感。莫博替尼的推荐剂量为160mg，每天一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。应尽量每天在同一时间服用，如果漏服超过当日服药时间6小时以上或服药后出现呕吐，不可补服，下次服药仍按照原来间隔时间。总生存期达24个月，安全性良好。

不良反应

服用莫博替尼较为常见的副作用为腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。其他不良反应(>2%)为淋巴细胞减少、淀粉酶升高、脂肪酶增高、钾含量降低、血红蛋白降低、肌酐升高和镁含量降低。[1]

参考文献

[1] 莫博替尼的使用说明书.

[2] Qayum N, Tumor vascular changes mediated by inhibition of oncogenic signaling. Cancer Res. 2009 Aug 1; 69(15): 6347-6354.