4-氯乙酰乙酸甲酯的合成方法

背景

4‑氯乙酰乙酸甲酯，化学式：C5H7ClO3，英文名称：Methyl4‑chloroacetoacetate，分子量：150.56，黄色液体，常用于抗炎药物第四代头孢卡品酯侧链、抗心脑血管药物奥拉西坦、抗血脂药物阿伐他汀类、抗痛风药物非布索坦药物、降压药物氨氯地平、抗流感病毒阿比朵尔等药物及保健食品左旋肉碱系列非常关键的中间体，也用于医治艾滋病最新药物鲁特韦的关键中间体。为满足市场需求，调控因医药原料的短缺而带来药品价格上涨，降低患者治疗成本，解除患者痛苦，保障国民的身心健康，实现4‑氯乙酰乙酸甲酯产品的规模化生产，利国利民，具有积极意义。

合成方法

首先，将二氯甲烷降温至-20℃，然后加入双乙烯酮并再次降温至-27℃。接下来，通入氯气进行氯化加成反应，并保持反应温度保温30分钟，得到氯乙酰基乙酰氯二氯甲烷。其中，二氯甲烷与双乙烯酮的质量比为3:1，氯气与双乙烯酮的质量比为1:1，通入时间为12小时。

然后，在氯乙酰基乙酰氯二氯甲烷中滴加无水甲醇进行酯化加成反应，并保持反应温度保温30分钟，得到含有4-氯乙酰乙酸甲酯粗品的二氯甲烷。其中，无水甲醇与双乙烯酮的摩尔比为1.05:1，滴加时间为2小时。酯化加成反应中生成的氯化氢气体通过二级降膜吸收、一级水吸收和一级碱吸收处理，生成副产物占总量的31%盐酸。

接下来，将含有4-氯乙酰乙酸甲酯粗品的二氯甲烷进行升温蒸馏，从中蒸馏去除二氯甲烷和氯化氢，得到4-氯乙酰乙酸甲酯粗品。在该过程中，蒸出的混合气体经过除尘后，经过二级深冷冷凝回收二氯甲烷。经过净化的氯化氢气体通过二级降膜吸收、一级水吸收和一级碱吸收处理，生成副产物占总量的31%盐酸。

最后，将4-氯乙酰乙酸甲酯粗品进行精馏提纯，设定温度为65℃，真空度为50Pa，即可得到4-氯乙酰乙酸甲酯。

参考文献

1.江西迪赛诺制药有限公司,上海创诺医药集团有限公司. 一种制备4-氯乙酰乙酸甲酯的酯化方法:CN202011628271.3[P]. 2022-07-01.

2.宁夏恒钛科技有限公司. 一种4-氯乙酰乙酸甲酯的制备方法:CN202110534582.1[P]. 2021-08-13.