α-细辛脑的应用与合成

介绍

α-细辛脑 (α-asarone) 又名α-细辛醚，最早发现于天南星科植物石菖蒲的挥发油中，为中药石菖蒲的主要有效成分。化学名称为E-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯。细辛脑属于细辛科植物，主要生长于亚洲地区，如中国、日本和韩国等。它通常从植物的根茎中提取，被用于草药和中药配方中。

图一 α-细辛脑

应用

α-细辛脑具有平喘、止咳、祛痰、镇静、解痉、抗惊厥等作用, 临床用于治疗肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、癫痫等[1]。其具有抗心肌缺血、止咳去痰、抗惊厥、抗溃疡、抗癌、抗血小板、抗癫痈等多种药理活性，并且具有祛风散寒，通窍止痛，温肺化饮的功效。临床上己经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痈大发作等疾病，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的急性发作的治疗具有显著效果。

α-细辛脑可用于制备治疗缺血性脑卒中药物和治疗或预防脑梗死出血转化药物，还可以对抗癫痫，且对阿尔茨海默症者学习记忆能力的改善。

毒性

用α-细辛脑处理人淋巴细胞、大鼠肝细胞、小鼠结缔组织的L929细胞和仓鼠肺成纤维细胞 (V79) 细胞群的方式。这些试验结果表明α-细辛脑具有基因毒性。此外, β-细辛脑在大肠杆菌、鼠肝细胞、人类淋巴细胞、人体肝癌细胞 (Hep-G2) 代谢成分或仓鼠肺成纤维细胞 (V79) 细胞中也显示出基因毒性。α-细辛脑会导致肝癌和可能拥有诱变、基因毒性和产生畸形的效果。其结构上的改变可以降低致突变风险, 也许是避免了在α-细辛脑的代谢过程中出现环氧化物, 例如侧链共轭羰基的存在可以避免环氧化。

合成

侯士法提出一种绿色简便制备α-细辛脑工艺，以1,2,4-三甲氧基苯为原料，包括酰化反应、还原反应和脱水反应三个步骤，所述三个步骤具体如下：

(1)酰化反应：将1 ,2,4-三甲氧基苯、丙酰氯依次加入溶剂二氯甲烷中，降温至10℃以下，分多次加入无水三氯化铝催化剂，控制温度低于20℃，加毕在室温搅拌反应。待TLC检测反应产物浓度稳定后，出料至冰水中，分出油相、水相，用水洗涤油相得水洗液和油相，水洗液与水相合并后用二氯甲烷萃取，所得萃取相再用水洗涤后与油相合并，加入干燥剂A，1小时后再加入干燥剂B，过滤去除干燥剂，蒸馏有机相去除溶剂，得产品2,4 ,5-三甲氧基-1-苯丙酮及回收溶剂。回收溶剂可重复用于萃取水相，或加入干燥剂C，直接重复用于本反应；

(2)还原反应：将步骤(1)所得2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮溶于四氢呋喃中，降温至10℃，滴加还原剂和催化剂A水溶液，控制温度低于25℃，加毕在室温搅拌反应。待TLC检测反应产物浓度稳定后，常压蒸除反应液中部分四氢呋喃，补充一定量的水，继续蒸除四氢呋喃至馏分温度升高到90℃，冷却、析晶，过滤得固体产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇。蒸出四氢呋喃可直接重复用于本反应；

(3)脱水反应：将步骤(2)所得2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇溶入有机溶剂中，水洗，分去水相，有机相回流分水至分出水量不变，滴加催化剂B，至回流分水器出水量稳定，继续回流1小时。待TLC检测反应产物浓度稳定后，减压蒸出溶剂，冷却得油状物，甲醇重结晶得到白色固体产物α-细辛脑。蒸出有机溶剂可直接重复用于本反应。

图二 α-细辛脑合成反应路线

具体步骤为：

（1）将10公斤1 ,2,4-三甲氧基苯、6.5公斤丙酰氯、55公斤二氯甲烷投入反应釜中，搅拌冷却至5℃，分4次加入三氯化铝共9公斤，每次加入三氯化铝保持温度低于20℃，加毕室温搅拌反应1.5小时。待TLC检测反应产物浓度稳定后，出料至40公斤冰中，搅拌分出油、水层，用20升水水洗油层1次。合并水洗液及水层，用10升二氯甲烷萃取2次，然后用10升水水洗所得到的萃取液1次，合并水洗后的萃取液及水洗后的油相。加2.5公斤氢氧化钠干燥1小时，加2.5公斤无水硫酸钠，过滤掉固体，水浴蒸除二氯甲烷(回收二氯甲烷64公斤)，室温放置析晶，过滤得产品12.8公斤，收率96％。

图二 α-细辛脑的制备步

（2）将12.8公斤上一步反应产物2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮溶于200升四氢呋喃中，冷却至10℃，滴加含有1.3公斤硼氢化钠、1.9公斤硝酸锂、8克氢氧化钠的13升水溶液，控制温度低于25℃，加毕室温搅拌反应8小时。待TLC检测反应产物浓度稳定后，常压蒸除反应液中四氢呋喃85升(回收溶剂)，向反应液补充90升水，继续蒸除四氢呋喃至蒸出液温度升高到90℃(回收溶剂四氢呋喃114升)，冷却、析晶，过滤得固体产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇10.9公斤，收率85％。

图三 α-细辛脑的制备第二步

（3）将10公斤上一步反应产物2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇溶于55升热甲苯中，用10升水水洗2次，有机相回流分水至出水量不变，滴加5升含有7.5克对甲基苯磺酸、0.8克四丁基氯化铵的甲苯溶液(回流分水0 .5小时)，滴加时间3-5小时，滴加完毕，继续回流1小时。待TLC检测反应产物浓度稳定后，减压蒸出溶剂(回收甲苯58升)，冷却得油状物，甲醇重结晶得到白色固体产物α-细辛脑7.5公斤，总收率为81％。

图四 α-细辛脑的制备第三步

该方法具有原料、溶剂价廉易得，反应条件温和，中间体产物不必干燥及纯化，所有有机溶剂可重复循环使用，成本低、污染少、操作安全简便、收率高等优点。

参考文献

[1]蔡周权, 梁臻, 金辉, 等.α-细辛脑静脉乳剂的制备与质量评价[J].华西药学杂志, 2007, 22 (6) :611-613.

[2]毛声俊,张坤,冯欣倩等. α-细辛脑在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用[P]. 四川省：CN114129550A,2022-03-04.

[3]毛声俊,罗丽君,张迪等. 细辛脑在制备治疗或预防脑梗死出血转化药物中的应用[P]. 四川省：CN114010621A,2022-02-08.

[4]张坤,何红梅,唐静仪等.α-细辛脑亚微乳的抗癫痫作用及其机制[J].华西药学杂志,2021,36(02):178-182.

[5]周瑶,金辉,邹慧熹等.α-细辛脑亚微乳对阿尔茨海默症大鼠空间学习记忆能力的改善作用[J].华西药学杂志,2018,33(05):493-496.

[6]张梦林,林娜,邓强等.细辛脑的临床前毒性研究进展[J].毒理学杂志,2019,33(02):161-165.

[7]侯士法. 一种绿色简便制备α-细辛脑工艺[P]. 河北省：CN110128248A,2019-08-16.