洛普替尼的制备方法

洛普替尼，英文名为Repotrectinib，是一种广谱的ALK、ROS1和TRK抑制剂，主要针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突变等。它能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。体外研究已证实其抑制ROS1的效力比克唑替尼和恩曲替尼高90倍以上，抑制NTRK的效力高于拉罗替尼100倍。

图1 洛普替尼的性状图

基本介绍

近年来，白血病的患病率呈现出日益增长的趋势，白血病也被越来越多的人所知晓。白血病是一种恶性肿瘤疾病，对患者的身体和生活带来的影响极其严重。而在这种情况下，抗癌药的发展也是备受瞩目。其中一种药物洛普替尼（Tasigna）作为新一代靶向药物，正在逐渐获得人们的认同。首先需要指出的是，白血病是由白细胞发生异常增殖、不正常分化而引起的一类疾病。而洛普替尼就是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以减少白细胞代谢速度，从而延缓白血病的发病和发展。由此看来，洛普替尼对于患有白血病的患者来说，具有重要的治疗作用。

制备方法

以5-氟-2-羟基苯乙酮为起始原料，依次经甲基化，亚胺缩合，还原，脱除叔丁基亚磺酰基及脱甲基制得关键中间体，随后经取代，Mitsunobu等5步反应完成洛普替尼的手性合成。终产品洛普替尼经HPLC检测纯度大于99.5%, de 99.0%。[1]

作用机制

洛普替尼具有独特的结构，与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，并且不受多种耐药性突变的影响。能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK基因融合或ALK阳性的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

副作用

在药物安全性方面，洛普替尼的副作用主要是贫血、白细胞减少、腹泻、肝功能损害等，同时也需要医生进行严格监测和指导。而在国内，洛普替尼的使用目前主要是企业生产出口，但是国内一些医院也已引进这种药物，使患者能够通过合法途径获得这种新药，从而更好的治疗白血病。

参考文献

[1] 张峻铭, 高博一, 沙宇. 洛普替尼的合成研究. 中国药物化学杂志, 2022, 032.