1,1-环丙基二羧酸的用途

简述

1,1-环丙基二羧酸又名1,1-二甲酸环丙烷，环丙烷-1,1-二羧酸，英文名称1,1-Cyclopropanedicarboxylic acid，在化学危险品分类中属于刺激性物品，腐蚀性物品，刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。严重时会引起灼伤。该化合物分子式为C₅H₆O₄，分子量为130.099，分子结构具有比较高的对称性，纯净的化合物为白色结晶物质。其相关物性数据为：密度1.7±0.1 g/cm³，沸点371.3±25.0 °C at 760 mmHg，熔点134-136 °C(lit.)，折射率1.597，可溶于水。当因为储存或是取用不当引发火灾时，用水雾，抗乙醇泡沫，干粉或二氧化碳灭火。

合成

在碱、季胺型TOMAC相转移催化作用下，1，2-二溴乙烷与丙二酸二乙酯反应合成1，1-环丙烷二羧酸[1]。

用途

1）1，1-环丙烷二羧酸是番茄中番茄（番茄植物）中1-氨基环丙烷-1-羧酸氧化酶的抑制剂。它也可以用作合成一系列具有抗真菌活性的环丙烷甲酰胺的基础。

2）将1，1环丙烷二羧酸与亚硫酰氯在极性非质子溶剂中接触；向上一步的混合物中添加和叔胺碱；之后通过与胺偶联以形成相应的喹啉衍生物[2]。

3）1，1-环丙基二羧酸可用于合成系列环丙烷二酰胺类杂合药物，利用分子对接技术和药物拼合原理以1，1-环丙烷二羧酸为起始原料，依次经2步酰胺化反应和1步亲核取代反应，合成中间体；再与结构不同的胺和酚经过亲核取代反应合成了环丙烷二酰胺类杂合药物(CPDAs)，得到的大部分物质对HepG2人肝肿瘤细胞的抑制率均大于60%[3]。合成的环丙烷二酰胺类杂合药物中以卡博替尼(cabozantinib)最为著名，它的化学名n-[4-[6,7-二甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-n-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺，其苹果酸卡博替尼是由美国exelixis制药公司研发的酪氨酸激酶抑制剂，于2012年在美国上市，临床主要用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌。同时该药也是一款多靶点抑制剂，相比其他靶向药物，它针对的靶点更多，主要包括met、vegfr1/2/3、ros1、ret、axl、ntrk、kit。因此，卡博替尼除了获批的适应症(甲状腺髓样癌和晚期肾癌)外，在多种实体瘤中都有应用，比如肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等。

以1，1环丙烷二羧酸为原料起点，其制备路线主要可以归纳为三类[4]：

(1)以1，1-环丙基二羧酸和6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉为起始原料，其中1，1-环丙基二羧酸的两个羧基先后与4-氟苯胺和4-羟基苯胺的进行缩合反应得到酰胺产物，6，7-二甲氧基-4-羟基喹啉与三氟甲磺酰氯得到酯化产物，最后，将酯化产物和酰胺产物在165℃的高温条件下反应制得卡博替尼(wo2005030140)。

(2)1，1-环丙基二羧酸作为起始原料酰氯化后与4-氟苯胺缩合得1-(4-氟苯胺羰基)环丙基-1-羧酸，接着经草酰氯酰化制得酰氯中间体与4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺通过缩合反应制得卡博替尼(cn201080012656.5)。

(3)该方法同样以1，1-环丙基二羧酸为起始原料，但缩合顺序和方法相比与文献cn201080012656.5报道的方法略有不同，是原料二羧酸经酰氯化后先与4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺反应，然后再与4-氟苯胺缩合反应制得卡博替尼(cn107353246a)。

参考文献

[1]涂君,唐鹤松,范莉萍,等.普洱茶辐照杀螨效果研究[J].有机化学, 1992.

[2]乔·安·威尔逊,斯里拉姆·纳加纳坦,马修·普法伊弗,等.制备喹啉衍生物的方法.2019.

[3]贾一多,李爽,张尹萌,等.环丙烷二酰胺类杂合药物的设计与合成[J].当代化工研究, 2023(3):179-181.

[4]李杰;冯璐;杨永泰.一种广谱抗癌药卡博替尼的制备方法与流程.