4-氨基四氢吡喃的一锅法合成工艺

发布日期:2023/8/1 10:37:35

技术背景

4-氨基四氢吡喃是一种在药物研发各个阶段中都有广泛用途的中间体，得到各国研发人员的关注。US2009/82423和US5977102、US2002/137939和WO2007/36791公开了一种制备4-氨基四氢吡喃的方法，是以四氢吡喃-4-酮肟作为原料，经由四氢铝锂还原而得。四氢吡喃-4-酮肟不易得，四氢铝锂在使用中存在安全隐患，并且整体收率不高。EP1661894提出将四氢吡喃-4-肼作为原料，经雷尼镍还原制得，该方法需要使用特殊设备，反应条件比较苛刻，并且四氢吡喃-4-肼的原料不易得。J . Med . Chem . 2005 , 48 , 4312-4331 提供了一种从4-氯四氢吡喃氨解制备4-氨基四氢吡喃的方法。反应温度高，收率30%，不适合工业化。Synthetic Communications Vol . 34 , No . 4 , pp . 599–605 , 2004介绍了一种从四氢吡喃-4-肟制备4-氨基四氢吡喃的方法，使用金属镁做还原剂，不适合工业化。Journal of the American Chemical Society P2927 , May 22 , 1968，介绍一种用氢化铝锂还原四氢吡喃-4-肟制备4-氨基四氢吡喃，成本高，反应条件复杂。因此，我们迫切需要找到一种更好地适合工业化生产4-氨基四氢吡喃的方法。

合成方法

步合成 4-甲酰胺四氢吡喃：向三口烧瓶中加入水，再搅拌加入4-氰基四氢吡喃，冷却至0~5°C,然后分若干次加入氢氧化钠(或氢氧化钾)溶液,温度控制在0~10°C,每次加完保温15~20分钟，待碱液全部加入后，搅拌1~3小时，气相检测原料反应完全，制得4-甲酰胺四氢吡喃混合溶液，所用4-氰基四氢吡喃和氢氧化钠(或氢氧化钾)的物质的量的比值为1:0.95~1.05 ;

步化学反应方程式：

步骤一

第二步合成4-氨基四氢吡喃：温度控制在0~5°C,往步所述4-甲酰胺四氢吡喃混合溶液中缓慢加入次氯酸钠(或次溴酸钠)溶液，加完，0~5°C保温1小时，加热升温回流2小时，气相检测中间体反应完全，自来水降温至10~40°C ，用甲醇与二氯甲烷混合溶剂萃取若干次，合并萃取液，蒸馏回收二氯甲烷，蒸尽二氯甲烷后，精馏得到4-氨基四氢吡喃，所用4-甲酰胺四氢吡喃和次氯酸钠的物质的量的比值为1:1.5 ~ 3.5;

第二步化学反应方程式：

步骤二