合成化学中重要的药物前体化合物4-氯-7-氮杂吲哚

4-氯-7-氮杂吲哚的合成方法

合成方法1

徐汉青^[1] 通过3步合成法制备4-氯-7-氮杂吲哚。步：在溶剂乙酸乙酯中7-氮杂吲哚与间氯过氧苯甲酸在16～24℃发生氧化反应获得产物a和b；第二步：利用酸碱中和去除中间产物b；第三步：化合物c与CH₃ClSO₂ 在一定温度条件下发生氯取代反应合成4-氯-7氮杂吲哚。

合成方法2

以7-氮杂吲哚为起始物料，通过两步反应合成4-氯-7-氮杂吲哚^[2]，反应过程如图2所示，反应条件：a: 间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）,0°C-RT，收率77%; b: MsCl, DMF, 2 h, 50 °C, 终产品收率72%。

两种合成路径的反应机理基本一致，反应条件如温度等和工艺过程后处理手段有一定的差别，作为实验室研发用途均有引用。

重要的化药中间体

4-氯-7-氮杂吲哚是一种有机化学物质，主要用作有机中间体和医药中间体，可用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。其在医药方面拥有广泛的应用价值，可用于合成多种重要的药物，在治疗各种疾病方面发挥重要作用。

化学中间体应用1

我们报道了一种高效且高度空间选择性的方法制备7-氮杂吲哚衍生物之一5-溴-4-氯-3-硝基-7-氮杂吲哚，对容易获得的母体7-氮杂吲哚进行功能化修饰获得其前体化合物4-氯-7-氮杂吲哚，通过硝化，选择性溴取代等有机反应获得官能化的7-氮杂吲唑衍生物^[3]，该制备路线除了高效和出色地控制区域异构杂质外，工艺操作简单，从反应混合物中通过重结晶方法直接分离出每种产物，无需液-液萃取或蒸馏等处理步骤。HPLC证明了该合成路线获得的目标产物纯度为97%，其适用于规模大于50 kg的合成车间，总产率为46%，可作为制备一系列3，4，5-取代-7-氮杂吲哚衍生物的有效构建模块。

化学中间体应用2

以7-氮杂吲哚为起始原料制备一种关键药物中间体2-[（1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）甲基氨基]-5-氟烟酸^[4] （图中化合物1）。首先通过对7-氮杂吲哚的氮氧化，之后空间选择性进行氯化取代获得中间体4-氯-7氮杂吲哚，最后通过钯催化的氰化/还原引入氨基甲基部分获得化合物2；2,6-二氯-5-氟烟酸的高选择性单脱氯反应得到化合物3；最后化合物2和3化学耦合完成目标化合物1的制备，具体合成路线如图所示。

参考文献

[1] 徐汉清. 4-氯-7-氮杂吲哚的合成研究[J].研究与开发,2020,46(2):136.

[2] Timo Heinrich, Jeyaprakashnarayanan Seenisamy,et al. Fragment-Based Discovery of New Highly Substituted 1H‑Pyrrolo[2,3‑b]- and 3H‑Imidazolo[4,5‑b]‑Pyridines as Focal Adhesion Kinase Inhibitors [J]. Journal of Medicinal Chemistry,2013,56:1160-1170.

[3]Chong Han,Keena Green,Eugen Pfeifer,et al.Highly Regioselective and Practical Synthesis of 5-Bromo-4-chloro-3-nitro-7-azaindole [J].Organic Process Research & Development, 2017,21(4):664-668.

[4]Xin Wang,Ben Zhi,Jean Baum,et al. A Practical Synthesis of 2-((1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-yl)methylamino)-5- fluoronicotinic Acid [J]. The Journal of Organic Chemistry,2006,71(10):4021-4023.