4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成

简介

4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在医药、农药、染料等领域具有广泛的应用价值。而国内4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成目前还处于起步阶段，只有少数几个厂家生产。生产能力和产量远远不能满足国内实际生产的需求严重影响了其下游产品的开发和新生产技术的推广[1]。

合成

图1 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成路线

方法一：向MeMgCl（55.86 g，0.74 mol）的3M四氢呋喃溶液中加入2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯（50 g，0.19 mol）的四氢呋喃（200 ml）溶液，温度为-10至0°C，N2气氛。将混合物在-5至0°C下搅拌10分钟。将反应物质骤冷到400毫升25%氯化铵溶液中，然后用乙酸乙酯（300毫升）萃取。分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。收率：85-90%。HPLC纯度：88-93%。1H-NMR（CDCl3）δ：7.8-8.1（s，1H），5.8（s，1H）。，4.35（q，2H）、2.68（t，2H）。合成路线如图1所示[2]。

方法二：在氮气氛下，将实施例2中获得的2-丙基-1H-咪唑啉-4，5-二羧酸二乙酯（9.7g）溶于甲苯（9ml）和四氢呋喃（18ml）的混合物中，在冰冷却下用5小时滴加甲基氯化镁在四氢呋喃（3M，52.4毫升）和甲苯（20毫升）中的溶液的混合物。将反应溶液搅拌1.5小时后，将溶液倒入水中，然后向反应混合物中加入3N盐酸以将反应混合物的pH调节至7，用氯化钠水溶液（10wt%）洗涤有机层，随后用甲苯萃取水层。将有机层合并，并在减压下蒸发溶剂。得到褐色油状的标题化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（8.09g）。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ：0.94（t，J=7.4 Hz，3H），1.31（t，J=7.2 Hz，6H），1.62（s，6H）。合成路线如图1所示。

参考文献

[1]卫禾耕,王平,郑国君,李毅,吴迎秋.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(01):14-16.

[2]Sato, Koji; et al. Imidazole-4,5-dicarboxylate as intermediate for the preparation of 1-biphenylmethylimidazole compound. World Intellectual Property Organization, WO2009151016 A1 2009-12-17.