(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的一种制备方法

发布日期:2023/7/6 9:23:54

背景

手性药物是医药行业的前沿领域，据报道，世界单一对映形式手性药物销售额持续增长，其市场份额1996年为27%，到2006年已增加到61%。(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，因为能够高度对映选择性的、接近定量的、快速的催化硼烷还原酮成仲醇，所以在药物合成上被广泛应用。例如:止吐药物阿瑞匹坦的重要中间体(S)-3,5-二-三氟甲基-苯乙醇就是通过(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化硼烷还原3,5-二-三氟甲基-苯乙酮得到的，默克公司和先灵葆雅公司合作开发的Ezetimbe+辛伐他汀虽然在2004年中期才上市销售,但表现惊人,成为销售增长最快的药物，其中Ezetimbe的合成就应用到了(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，具有巨大生物学和药学活性的化合物反式-取代吡咯烷(1)的全合成也用到了(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷。

(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷.png

制备

以硼烷为起始原料，合成(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液还没有相关文献报道。现有的制备方法是:(S)-11-二苯基脯氨醇与甲基硼酸酐在甲苯中反应得到(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷，该制备方法要求对(S)-11-二苯基脯氨醇合成的反应温度要求严格控制，其中由(S)-脯氨酸-N-羧基环内酸酐与格氏试剂合成(S)-11-二苯基脯氨醇硫酸盐一步需要精确控制反应温度-10℃~-15℃。

目前在制备(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷及其甲苯溶液方面存在一些挑战和不足之处。其中，关于(S)-11-二苯基脯氨醇的合成和反应条件的严格控制确实可能带来操作上的困难和成本上的增加。另外，甲基硼酸酐的制备方法中存在一些反应条件要求和产率限制。针对这些不足之处，研究人员可以进一步探索和优化制备方法，以提高反应条件的控制性、成本效益和产率。例如，可以考虑寻找新的合成路径，简化反应步骤，优化催化剂选择，并改进溶剂处理和氮气利用等方面。此外，继续进行研究和开发新的制备方法，如使用新的催化剂、改进反应条件和溶剂选择等，将有助于降低成本、提高产率以及改善反应的可扩展性和工艺操作条件的可控性。