3-哌啶甲酸的合成路线

简介

3-哌啶甲酸作为一种含有刚性哌啶环的非蛋白β-氨基酸，显示了较好的神经递质γ-氨基丁酸(GABA)转运蛋白抑制活性，与2-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸同为合成多种手性药物和生物活性物质的重要中间体。由于羧基在 哌啶环上取代的位置不同，各种哌啶甲酸及其衍生物的合成方法有所不同[1]。

合成

图1 3-哌啶甲酸的合成路线

在由骨架催化剂（1.0 g）在40°С（恒电流模式，2.0 a）下活化的0.05-dm2铜阴极上，在由离子交换膜划分为阴极和阳极部分的电解槽中进行2-PCA的还原。使用20.0%NaOH溶液（60.0ml）作为阳极电解液，使用2.0%NaOH溶液（40.0ml）和有机溶剂（20.0ml）的混合物作为阴极电解液。用铂栅作为阳极。通过每2.0分钟测量一次氢化过程中产生的Н2和О2的体积，确保对该过程进行动力学分析。分离2-PCA还原后的加氢产物。用盐酸处理阴极电解液（pH降至5.0-6.0）并冷却。过滤沉积物并从异丙醇中结晶得到3-哌啶甲酸。合成路线如图1所示[2]。

图2 3-哌啶甲酸的合成路线

将PtO2（0.045mmol，10.3mg，10%mol）在AcOH（1.5mL）中的悬浮液置于Discover微波合成器的小瓶中，并用H2（120psi）吹扫三次。将小瓶置于50°C的微波辐射（200 W）下15分钟。将小瓶排气，用氮气冲洗，然后打开以引入N-博克-N-甲基-2-（吡啶-2-基）乙胺（1107 mg，0.45 mmol）。将小瓶关闭并再次用H2（120psi）吹扫。然后将反应混合物在80°C的微波辐射（200 W）下加热20分钟（用空气蒸汽对小瓶进行脉冲冷却以避免过热）。在此期间，当小瓶的内部压力降至70 psi时，我们观察到H2的吸收。冷却至r.t.后，通过Celite®过滤反应混合物。用MeOH（2mL）洗涤过滤器，并在减压下浓缩溶液得到标题化合物3-哌啶甲酸。合成路线如图2所示。

图3 3-哌啶甲酸的合成路线

向1-（叔丁氧羰基）哌啶-3-羧酸（500 mg，2.18 mmol）在CH2Cl2（10 mL）中的溶液中加入TFA（5 mL）。将反应混合物搅拌一小时。在减压下除去过量的TFA，并且哌啶-3-羧酸在没有中和的情况下用于下一步骤，最终得到标题化合物3-哌啶甲酸。

参考文献

[1]李运波,唐凤翔,孟春,郭养浩.3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展[J].有机化学,2009,29(07):1068-1081.

[2]Wilson, Dean; et al. Preparation of 4-amino-2-phenyl quinazolines derivatives useful as modulators of ion channels. United States, US20090312342 A1 2009-12-17.