4-溴-2-氯苯磺胺的应用

背景及概述

4-溴-2-氯苯磺胺是一种胺基类衍生物，可用作医药中间体。

制备^[1]

向4-溴-2-氯苯磺酰氯（2.50g，8.45mmol）的THF（25ml）溶液中加入氨（25％，6.3ml，84.5mmol）溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯（70ml）和水（50mL）。分离有机相，用盐酸（1M，50ml）和盐水（2×30ml）洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发后，得到产物，为白色固体（2.05g，90％）。

应用 ^[2]

WO2009064848报道了4-溴-2-氯苯磺胺用于制备一种NS5B聚合酶抑制剂。NS5B是RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），参与HCV RNA复制，根据其结构不同分为核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂两大类，这两类药物作用机制不同，可以联合应用。

核苷类聚合酶抑制剂（NPI）是经过糖基化或者碱基化修饰的核苷类似物，通过模拟酶的天然底物，竞争作用于NS5B的催化活性位点，插入到新合成的核苷酸链中，使链的延伸终止，从而阻断HCV的生命周期。NS5B的活性位点具有高度保守性，因此对HCV所有基因型均有效。WO2009064848报道了化合物178即是一种NS5B聚合酶抑制剂，合成如下：

化合物178的制备参照下述化合物98中所述的方法，由5-氯-3-（1,4-二氢 - 2,4-二氧代-3（2H）-喹唑啉基）-1-甲基 - 1H-吲哚-2-羧酸制备化合物178，其中使用4-溴-2-氯苯磺酰胺替换甲磺酰胺。 LCMS（M + H）622.3。化合物98的制备：向5-氯-3-（1,4-二氢 - 2,4-二氧代-3（2H）-喹唑啉基）-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸（0.20g，0.41mmol）的无水THF（3mL）和无水DMF（1mL）溶液中加入N，N'-羰基二咪唑（66mg，0.41mmol）。将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入甲磺酰胺（39mg，0.41mmol）。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）（62mg，0.41mmol）。 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 加入乙酸乙酯（50mL），有机层用1N盐酸和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层。 减压蒸发有机溶剂。 通过RP-HPLC纯化粗产物。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2009007015, 15 Jan 2009

[2] From PCT Int. Appl., 2009064848, 22 May 2009