替尼泊苷的药理作用

背景及概述^[1-2]

替尼泊苷(Teniposide，Vumon，VM-26)别名：替尼泊甙，威猛，维埃坶26， 足叶毒硫花亚甲基葡萄糖苷，邦莱，鬼臼噻吩甙，鬼臼噻吩苷，鬼臼甲叉苷。替 尼泊苷，是从三尖杉属植物提出有抗癌作用的生物酯碱，能抑制真核细胞蛋白质 的合成，使多聚核糖体解聚，干扰蛋白核体糖功能。替尼泊苷属于周期特异性细 胞毒药物，作用于细胞周期S2后期和G2期，通过阻止细胞的有丝分裂而起作用。它也可引起DNA键的单股性和双股性断裂，其作用机理可能是抑制II型拓扑异构酶所致。由于替尼泊苷具有较广谱的抗肿瘤活性，临床上主要用于治疗恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴细胞性白血病、胶质母细胞瘤、空管膜瘤、星形细胞瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤和儿童的其他实体瘤。更因其中性亲脂特性，能通过血脑屏障，目前已成为临床治疗脑瘤的首选化疗药物之一。替尼泊苷几乎不溶于水，必须溶于有机溶剂使用。目前临床使用替尼泊苷注射剂组成为：每支安瓿(5ml)含替尼泊苷50mg，苯甲醇150mg，N，N-二甲基乙酰胺300mg，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)2.5g，乙醇2.1ml。临床单独使用时剂量按体表面积50-100mg/m2给药，用5％葡萄糖或生理盐水稀释后静脉滴注。

药理作用^[3]

本品为鬼臼毒素的半合成衍生物，为周期特异性细胞毒药物，作用于细胞周期S后期或G₂前期的细胞，通过阻止细胞进入有丝分裂而起作用。本品也引起DNA单链断裂，引起断裂数为Vp-16的5倍，作用机理是抑制Ⅰ型拓扑异构酶。主要代谢物为羟基酸、苦味酸内酯衍生物及它的糖苷基，其中糖基对DNA有活性。39.5%从尿中排泄，43.1%从粪便排出。

药代动力学^[3]

在一定剂量范围内，替尼泊甙药代动力学参数呈线性，药物在体内不发生蓄积。静脉注射后，药物从中央室1相清除，分布相半衰期约1小时。在体内与蛋白的结合率高。替尼泊甙能通过血脑屏障，在脑脊液的浓度低于血药浓度。药物的肾脏清除率仅占总清除率的10%。替尼泊甙清除半衰期约为6～20小时。

用途^[3]

替尼泊苷临床主要用于白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、何杰金病、膀胱癌、小细胞肺癌等。

不良反应^[3]

替尼泊苷主要毒副反应为骨髓抑制，表现为血小板减少，白细胞下降则较轻。常见的还有恶心、呕吐、脱发、腹泻、腹痛、皮疹、发热和静脉炎等。偶见转氨酶升高。也有报道，使用本品可能发生过敏反应，引起支气管痉挛、皮肤潮红、荨麻疹、呼吸困难及低血压等，罕见口炎、头痛及精神混乱现象。

注意^[3]

(1)对本品过敏者，严重白细胞减少或血小板减少者禁用。本品对胎儿和哺乳期婴儿有潜在性损害，因而孕妇禁用，哺乳期妇女应用时应中断哺乳。肝、肾功能损害或肿瘤已侵犯骨髓的患者应禁用。

(2)本品治疗期间，应定期监测白细胞和血小板计数及肝、肾功能，如发现骨髓受抑或肝、肾功能异常应停药。

(3)静脉输入本品时有可能引起低血压，所以输注后半小时内应注意观察。

(4)药液漏出血管外可引起组织坏死或血栓性静脉炎。

制剂规格^[3]

注射剂：每支50mg/ml。

用法用量^[3]

静脉注射：单药治疗每疗程总剂量为300mg/m²，3～5日为一疗程，3周或等骨髓恢复后重复一个疗程；如与其他骨髓抑制药物联合应用时，应适当减少本品剂量。使用时将所需本品剂量用5%葡萄糖注射液或0.9%的氯化钠注射液250ml稀释后输注，输入时间不得少于30min。

药物相互作用^[4]

苯巴比妥和苯妥英钠可增加替尼泊甙的清除，合并用药时可能应增加替尼泊甙的剂量。甲苯磺丁脲，水杨酸纳和磺胺甲噻二唑降低替尼泊甙的与蛋白结合率，导致游离药物增加，增加药物作用和毒性反应。

制备^[2]

步骤1：化合物4的合成。以鬼臼毒素（10）为起始原料通过半合成的方法得到其糖营类衍生物替尼泊苷（1），已用于临床，4-甲基表鬼臼毒素是合成该目标产物的重要中间体。文献报道的化合物4的合成主要是以鬼臼毒素（10）为起始原料通过对其E环C-4'位去甲基和C环C-4位差向异构化来制备。具体合成方法：首先对鬼臼毒素（10）C环C-4位羟基进行卤代澳代或碘代反应，同时使一位碳原子构型发生翻转，随后脱去E环C-4'位的甲基，得到卤代-4'-去甲基表鬼臼毒素，再经水解得到4'-去甲基表鬼臼毒素。

步骤2：化合物6的合成。以天然D-葡萄糖为起始原料，通过葡萄糖的全乙酰化，端基位嗅代和碳酸银催化水解三步反应得到立体构型单一的目标产物2，3，4，6-四-O-乙酰基-毗喃葡萄糖。该路线原料易得，便于操作且收率较高。

步骤3：化合物3的合成。选择立体构型单一的2，3，4，6-四-O-乙酰基-毗喃葡萄糖作为糖配体是理想的方法。在三氟化硼乙醚的催化下，该糖配体端基位的羟基亲核进攻正电性的4'一去甲基表鬼臼毒素C环C-4位的碳原子，形成糖苷键，同时确定了空间立体构型得到目标化合物。

步骤4：替尼泊苷的合成。在得到重要中间体化合物后，经脱保护，形成缩醛两步反应即可得到目标化合物。由于鬼臼毒素类衍生物化合物的环具有反式内醋环结构，其中2,3位构型很容易在碱性环境下异构化成热力学稳定的顺式产物即苦鬼臼脂素，因此化合物3需要在较温和条件下缓慢脱去葡萄糖上的乙酰基保护得到化合物2。参考文献选择用锌粉催化在甲醇中回流反应脱去乙酰基保护得到化合物2，再与2-噻吩甲醛在催化下形成缩醛得到最终目标产物替尼泊苷。

主要参考资料

[1] CN200710198956.7 一种替尼泊苷注射剂及其制备方法

[2] 替尼泊苷的合成工艺研究

[3] 常用新药手册

[4] 替尼泊苷注射液说明书