苄氧羰基-L-丙氨酸的应用与制备

背景及概述

氨基酸可减轻心肌细胞在缺血灌流中的损伤可调节血压，能改善心率衰竭和心肌梗塞，减慢心率和抗心律失常作用，还可降低血脂等。不同的氨基酸在保护心血管功能方面发挥的作用及其机理不尽相同。苄氧羰基-L-丙氨酸(Z-Ala)是合成各种氨基酸和多肽的重要中间体，在医药方面主要用于心血管等病药物的合成,在现代生物和制药行业中有着广阔的市场前景。

制备

苄氧羰基-L-丙氨酸具体的合成方法在国内外的文献中几乎未见报道。本文主要研究苄氧羰基-L-丙氨酸制备工艺[1]。

图1 苄氧羰基-L-丙氨酸合成反应式

实验操作：

合成

在1000mL三口烧瓶中,加入12% NaOH溶液，搅拌下加入45g的L-丙氨酸(L-Ala)，调至pH为碱性，在5℃以下滴加Z-Cl为172g并控制温度12~18℃，pH保持在12~13(当pH下降时，补加12%NaOH)。整个反应时间为8h左右(用TLO跟踪,进行定量分析)。

精制

在反应液中加入30%HCl调整pH至8~9,用乙酸乙酯萃取杂质4次每次用量200mL均匀摇动1min，放置静止25min(用TLC跟踪，进行定量分析)。

浓缩

将反应液用热水加热至30~50℃真空70kPa浓缩直到无乙酸乙酯气味为止。

酸化结晶

将反应液加入1000mL的三口烧瓶中,降温至0~5℃,加入浓盐酸进行酸化,在 pH≤1下搅拌结晶，用布氏漏斗减压过滤，得Z-Ala湿品，进行HPLC分析，检查纯度。当纯度合格时则不需要重结晶，直接进入下道工序。

干燥

将湿品在鼓风下干燥,直到能粉碎时,继续干燥，直到水分≤0.5%。用HPLC检测苄氧羰基-L-丙氨酸含量,计算收率。

重结晶

苄氧羰基-L-丙氨酸粗品用去离子水重结晶。去离子水:湿固体=3:1,加热溶解，保温10~20min在搅拌下,降温到5℃以下，保温10~20min，用布氏漏斗降压过滤，得湿品，进行HPLC纯度分析，直到达标。

参考文献

[1] WO2010/148191 A2, 2010 ;