2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸的制备

2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸同为合成多种手性药物和生物活性物质的重要中间体。

2-哌啶甲酸是一种重要的刚性环状非蛋白质氨基酸，它既可以限定多肽的构象，还可作为不同化合物合成库中的多功能骨架，所以广泛用于许多手性药物和生物活性物质的制备。如，局麻药罗哌卡因、抗精神病药物硫利哒嗪等均是以2-哌啶甲酸为主要原料制得。

3-哌啶甲酸作为一种含有刚性哌啶环的非蛋白β-氨基酸，显示了较好的神经递质γ-氨基丁酸(GABA)转运蛋白抑制活性，可用来合成GABA摄入抑制剂、抗肿瘤药等。

4-哌啶甲酸在镇定类药物、抗心率失常类药物中大量使用。如用于合成利培酮、盐酸非索非那定、西维美林、盐酸阿扎司琼、帕洛诺司琼等。

由于羧基在哌啶环上取代的位置不同，各种哌啶甲酸的制备方法也有所不同。

制备方法

目前，2-哌啶甲酸的合成方法主要分为生物催化合成、化学不对称合成和光催化合成。日本Mercian制药公司利用重组氨转移酶LAT和同类的P5C还原酶将L-赖氨酸转化为L-哌啶酸。Watanabe等以乙酰胺基丙二酸二乙酯为原料，采用化学合成-生物拆分联合法最终得到具有光学活性的L-哌啶酸和D-哌啶酸。Teoh等采用“一锅法”，以酰氨基二烯甲酯为原料通过氢化-羰基化串联反应后实现了2-哌啶甲酸的合成。Pal等采用金属Pt表面沉积的HyCOM-TiO2为光催化剂，以L-赖氨酸为起始原料合成L-哌啶酸。

合成3-哌啶甲酸的常用方法是氢化烟酸。Freifelder以铑(Rh/Al2O3)为催化剂于氨水溶液中加压氢化烟酸合成了3-哌啶甲酸，收率为88.57％：Valsborg等采用同样的催化剂和碱性介质经长时间常压加氢制备3-哌啶甲酸，收率为98％，但铑在铂族元素中产量最低，售价较高。Mcelvain等将烟酸盐酸盐于水中以氧化铂(PtO2)催化加氢得到3-哌啶甲酸盐酸盐，收率接近100％。铂的催化活性高，所需条件温和，但选择性差，易为碱所钝化。

合成4-哌啶甲酸最简单的方法是异烟酸的催化还原。Grob等以雷尼镍为催化剂，H2为还原剂，氢化还原得到4-哌啶甲酸。反应操作压力较高，对设备要求比较高，投资大。且反应过程中使用氢氧化钾，后处理需要用浓硫酸中和，减压蒸干水分，再加甲醇溶解后过滤脱盐，再减压蒸馏至固体析出。由于多次减压蒸馏能耗高，且会产生盐分，因此固废处理费用高。

制备方法的优化

本方法可克服制备2-哌啶甲酸时反应路线较长的缺陷，克服制备3-哌啶甲酸时催化剂售价高且易为碱所钝化的缺陷，克服制备4-哌啶甲酸时反应操作压力过高且固废处理繁复的缺陷，提供哌啶甲酸都通用，更有利于工业化操作的合成方法。

我们通过以下步骤的制备实现上述目的：

将2-吡啶甲酸、水、钯炭按重量比1∶5～8∶0.01～0.05投入到氢化反应釜中，先用氮气置换，再通入氢气使其在一定温度和压力下氢化3～4小时，反应完过滤去除催化剂钯炭，减压蒸馏去除50％水分，降温至30℃，加入甲醇使2-哌啶甲酸析出，再降温到0℃，离心得2-哌啶甲酸。

将3-吡啶甲酸、水、钯炭按重量比1∶5～8∶0.01～0.05投入到氢化反应釜中，先用氮气置换，再通入氢气使其在一定温度和压力下氢化3～4小时，反应完过滤去除催化剂钯炭，减压蒸馏去除50％水分，降温至30℃，加入甲醇使3-哌啶甲酸析出，再降温到0℃，离心得3-哌啶甲酸。

将4-吡啶甲酸、水、钯炭按重量比1∶5～8∶0.01～0.05投入到氢化反应釜中，先用氮气置换，通入氢气使其在一定温度和压力下氢化3～4小时，反应完过滤去除催化剂钯炭，减压蒸馏去除50％水分，降温至30℃，加入甲醇使4-哌啶甲酸析出，再降温到10℃，离心得4-哌啶甲酸。

所述的催化剂为钯炭；氢化温度为90～100℃；氢化压力为4～5Mpa。

本发明的优点

1、以吡啶甲酸为原料氢化还原得到哌啶甲酸，反应路线简单，副反应少。

2、氢化反应不使用氢氧化钾，用钯炭作催化剂，氢化压力、氢化温度均比用雷尼镍做催化剂时低，氢化反应条件温和，安全系数大。氢化时间也比用雷尼镍氢化时少，节约了能耗。

3、后处理操作简单。由于反应过程中不使用强碱，不需要用浓硫酸中和，只需减压蒸出50％的水分，加入甲醇后冷至一定温度，析出即可离心得哌啶甲酸，固废处理费相对较低。

4、反应收率高。4-哌啶甲酸的收率95％以上，3-哌啶甲酸的收率85％以上，2-哌啶甲酸的收率85％以上。

参考文献

[1] CN102174011A