4-羟基-N,N,2-三甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺的制备

发布日期:2023/6/25 9:30:19

背景及概述

替戈拉生(Tegoprazan)，又名特戈拉赞、cj-12420，是一种新型的消化系统药物，由韩国CTHealthCare公司研发，并在2018年7月在韩国获批上市，用于胃食管反流疾病和糜烂性食管炎疾病的治疗。山东罗欣药业于2015年10月与韩国CJHealthCare达成协议，获得替戈拉生中国境内开发、生产及商业化权益，并已于2022年4月获得了替戈拉生片1类新药的上市批准。4-羟基-N,N,2-三甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺为其制备中间体，本文简述其制备工艺。

制备

以4-苄氧羰基-N,N,2-三甲基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺为起始物料，经4-甲基苯磺酰氯N保护及氢化还原制备目标化合物4-羟基-N,N,2-三甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺，其合成反应式如下图：

图1 4-羟基-N,N,2-三甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺的合成反应式.png

图1 4-羟基-N,N,2-三甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺的合成反应式

实验操作：

在0℃下向N，N二甲基甲酰胺(20mL)中配制的起始物料悬浮液中加入氢化钠(60%于矿物油中，180mg，4.50mmol)。在室温下搅拌 30分钟后，将反应混合物冷却至 0℃。在 0℃下向混合物中加入 4-甲基苯磺酰氯(572 mg，300mmol)，然后在室温上搅拌反应混合物，进行2小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用水洗涤，用硫酸镁进行干燥，然后在真空中进行浓缩。通过在硅胶上进行柱层析(从只用二氯甲烷至只用乙酸乙酯的梯度洗脱)来纯化残留物。

在氢气(4个大气压)下搅拌下在乙酸(20mL)中配制的上述中间体(350mg，0756mmol，和20%氢氧化钯(120g)的混合物，进行4小时。然后将所得的混合物通过一块 Celite垫进行过滤，在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行柱层析(从只用乙酸乙酯至乙酸乙酯:甲醇5:1的梯度洗脱)来纯化残留物，从而获得以白色固体形式存在的4-羟基-N,N,2-三甲基-1-对甲苯磺酰基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺(131mg，36%)。