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1-溴-2-甲基萘的主要应用

发布日期:2019/3/13 13:17:45

背景及概述[1]

1-溴-2-甲基萘可用作医药化工合成中间体。如果吸入1-溴-2-甲基萘,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

应用[1]

1-溴-2-甲基萘可用作医药化工合成中间体,如制备一种轴手性联萘配体前体(s)-2,2’-二羧酸-1,1’-联萘。 具有光学活性的1,1’-联萘类化合物是从上世纪九十年代以来被研究较多的C2轴类联芳香化合物,其光学活性异构体及衍生物在不对称合成、催化中得到不少的应用,例如用来作为手性配体、小分子催化剂等。目前最受关注的主要是1,1’-二(二苯基膦)联萘(BINAP),1,1’-二羟 基联萘(BINOL)以及由它们衍生出来的其他手性配体如NOBIN,MOP,MAP等。BINAP与金属络合形成的手性催化剂已广泛的应用于不对称氢化反应、不对称烷基化反应、不对称烯 丙基化反应、不对称Aldol反应等不对称催化反应。以2-甲基萘溴化为初始原料合成化合物1-溴-2-甲基萘,然后再经过溴化、水解、氧化得到式5化合物(1-溴-2-萘甲酸),在甲醇和二氯亚砜作用下生成酯,保护羧基,然后在铜粉的作用下发生Ullmann反应进行偶联,再水解得到2,2’-二羧酸-1,1’-联萘,最后拆分得到(s)-2,2’-二羧酸-1,1’-联萘。本发明是以2-位取代的原料出发,经常规、简单的反应收率较高的得到高纯度的目标产物(s)-2,2’-二羧酸-1,1’-联萘,该方法操作方便,工艺简单。反应方程式如下:

具体步骤如下:

1)在250mL圆底烧瓶中加入10.2g1-溴-2-甲基萘和8.2gNBS以及100mLCCl4溶液中,再加入0.06g过氧苯甲酰(BPO),回流搅拌3h,再加入0.06g过氧苯甲酰(BPO),回流3h,溶液在室温下过夜,然后悬浮液加热到沸点,乘热过滤,滤出液直接用CCl4溶液进行重结晶,共重结晶3次,得到浅黄色固体(1-溴-2-溴甲基萘)共10.0g,收率72.3%。

2)在250mL圆底烧瓶中加入2.0g1-溴-2-溴甲基萘和20mL1,4二氧六环以及20mL水和 3.6gCaCO3,混合物回流24h,冷却至室温,然后浓缩到1.4g产品,为白色晶体状固体(1- 溴-2-羟甲基萘),收率88.6%。

3)在250mL圆底烧瓶中加入1.59g1-溴-2-羟甲基萘和22mL丙酮,加热回流。将3.67g高锰酸钾溶于8.1mL水和55ml丙酮中,加热后将其滴加进圆底烧瓶中,用时30min,加热回流5h,溶液由紫色变为褐色,停止反反应,抽滤,将生成的MnO2沉淀等固体过滤掉,用乙醚洗涤。浓缩得产品(1-溴-2-萘甲酸)1.32g,收率78.6%。

4)在50mL圆底烧瓶中加入1mL干燥甲醇,在-15℃下,用针筒加入0.2mL新蒸的二氯亚砜。然后将0.1g1-溴-2-萘甲酸溶于2.5mL干燥的甲醇中,在-15℃下,1小时内分四次将其加入到甲醇/二氯亚砜混合溶液中。缓慢升温到40℃,搅拌反应2.5小时。停止反应,冷却到室温,用旋转蒸发仪除去过量的甲醇和二氯亚砜,粗产品用层析柱(CH2Cl2:石油醚=1:1) 分离纯化,得到白色固体(1-溴-2-萘甲酸甲酯)0.0975g,收率92%。

5)在干燥的50mL圆底烧瓶中加入0.3688g1-溴-2-萘甲酸甲酯和0.89g铜粉,然后加热至 190℃,搅拌8h后停止加热,分三次用30mL热甲苯萃取,将有机物提取出来,合并有机层,抽滤,滤液用旋转蒸发仪除去溶剂甲苯,通过层析柱分离得到白色固体(2,2’-二羧酸甲酯-1,1’- 联萘)0.13g,收率86.3%。

6)0.25gKOH溶液溶于3mL新蒸的甲醇溶液中,加热后将0.05g2,2’-二羧酸甲酯-1,1’-联萘加入到此溶液中。然后加热回流15h。用旋转蒸发仪除去溶剂,加水,分三次加入30mL 乙酸乙酯萃取三次,将有机杂质除去,然后将水相在冰浴中冷却到0℃,小心加入浓盐酸进行中和,出现目标产物后,分三次用20mL乙酸乙酯将产物萃回有机相,合并有机层,然后用水洗涤,无水Na2SO4干燥,抽滤后滤液用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯,得到白色固体(2, 2’-二羧酸-1,1’-联萘)0.041g,收率88.6%。

7)在250mL圆底烧瓶中加入4.06g经过乙醇重结晶的外消旋体8和80mL95%乙醇。将此溶液加热至溶液澄清且沸腾。在另外一个250mL圆底烧瓶中加入4.46g奎宁,溶于40mL 95%乙醇,同样加热至沸腾,然后将奎宁溶液迅速加至外消旋体8的乙醇溶液。将得到的混合溶液加热浓缩至30mL,冷却至室温,一段时间后有晶体析出。将溶液放置12h后结晶似 乎完全后,继续在室温放置3d,然后抽滤得到白色固体,用95%乙醇洗涤多次,干燥得到白色固体4.6g。再用95%乙醇重结晶得到固体4.2g,加入80mL氯仿和55mL1MKOH溶液 剧烈搅拌10min后,静置,出去氯仿层,再用55mL1MKOH溶液将氯仿层洗涤一次,水层合并,再分别用氯仿和乙醚萃取,得到透明水层。用过量的盐酸溶液酸化水层得到白色固体,用乙醚将出现的白色固体萃取出来,干燥,浓缩至5mL,稍许有晶体析出,快速抽滤,干燥 后得到固体1.26g,收率为31%。

制备[1]

在250mL圆底烧瓶中加入10.05g2-甲基萘,6.42g醋酸钠和30mL醋酸溶液。在滴液漏斗中加入20mL醋酸和4mL液溴,将其滴加到圆底烧瓶中,溶液呈黄色,继续搅拌15分钟, 停止反应。萃取、干燥,浓缩,得到浅黄色油状产品(1-溴-2-甲基萘)13.5g,收率86.3%。

主要参考资料

[1] CN201610079762.4 一种轴手性联萘配体前体(s)-2,2’-二羧酸-1,1’-联萘的合成方法