BYL719 (PI3K抑制剂)

背景^[1-7]

BYL719（PI3K抑制剂）是一类医用药物，它通过抑制一种或多种所述的功能磷酸肌醇3-激酶的酶，它们是部分PI3K/AKT/mTOR途径中，许多细胞的重要信号传导途径生长控制，新陈代谢和翻译启动等功能。

在该途径中存在许多组分，其抑制可导致肿瘤抑制。这些抗癌药物是靶向治疗的实例。有许多不同类别和亚型的型PI3K。1类PI3K有一个催化亚基，称为p110，有四种类型（同种型）-p110α，p110β，p110γ和p110δ。正在研究的抑制剂抑制I类PI3K的一种或多种同种型。

PI3K/AKT/mTOR途径是细胞内信号传导途径在调节重要的细胞周期。因此，它与细胞静止，增殖，癌症和长寿直接相关。PI3K活化磷酸化并激活AKT，将其定位于质膜中。AKT可以产生许多下游效应，如激活CREB，抑制p27，在细胞质中定位FOXO，激活PtdIns-3ps，和激活mTOR，可以影响p70或4EBP1的转录。

有许多已知的因子可以增强PI3K/AKT途径，包括EGF，shh，IGF-1，胰岛素，和CaM。该途径受到各种因素的拮抗，包括PTEN，GSK3B，和HB9。在许多癌症中，这种途径过度活跃，从而减少细胞凋亡并允许扩散。然而，该途径对于促进成体干细胞，特异性神经干细胞分化的生长和增殖是必要的。为了在各种疗法的开发中利用这种平衡，研究人员试图确定适当数量的增殖与分化是困难的。此外，已发现该途径是神经长期增强的必要组分。

研究应用^[8-10]

1.用于研究PI3Kα抑制剂BYL719抑制脐静脉血管内皮细胞增殖及血管生成的研究

PI3Kα抑制剂BYL719对人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)增殖与血管生成的影响。方法采用MTT法测定BYL719对HUVEC活力的抑制作用;用流式细胞术检测BYL719对其细胞周期的影响;体外小管形成实验观察BYL719对血管生成的影响;Western blot检测Akt、p-Akt、cyclin D1和CDK4蛋白表达水平的变化。

结果BYL719抑制了HUVEC中Akt的磷酸化水平;BYL719作用细胞后,HUVEC的细胞活力显著降低;BYL719能够通过下调cyclin D1和CDK4的表达而阻滞细胞于G1期,进而抑制HUVEC的增殖;HUVEC经BYL719处理后,体外小管形成能力受到显著抑制。结论BYL719降低了HUVEC中Akt的磷酸化水平,能够抑制HUVEC的细胞增殖和血管生成。

2.用于研究抑制剂BYL719防治卵巢切除致骨质疏松症的研究

PI3K信号通路在破骨细胞前体细胞增殖、破骨细胞分化中均发挥重要功能。BYL719是经典的PI3K通路抑制剂,但其对骨代谢的影响,目前未见报道。方法通过构建卵巢切除后小鼠骨质疏松症模型,运用microCT进行骨组织形态学分析,研究BYL719对骨质疏松症的治疗作用。在此基础上,通过体外研究BYL719对破骨细胞前体细胞活性、破骨细胞分化、破骨细胞特异性基因表达以及破骨细胞骨吸收功能,明确BYL719对破骨细胞的功能。

结果BYL719在5 mg/kg和10 mg/kg浓度下,均可有效防治小鼠卵巢切除导致的骨丢失,可以抑制破骨细胞前体细胞活性,抑制破骨细胞分化以及破骨细胞特异基因表达。结论PI3K-mTOR抑制剂BYL719可通过影响破骨细胞前体细胞活性、破骨细胞分化,最终达到治疗骨质疏松症的作用。

参考文献

[1] Chun HJ,Zheng L,Ahmad M,Wang J,Speirs CK,Siegel RM,Dale JK,Puck J,Davis J,Hall CG,Skoda-Smith S,Atkinson TP,Straus SE,Lenardo MJ(2002)."Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency".Nature.419(6905):395–9.

[2] Ng FW,Nguyen M,Kwan T,Branton PE,Nicholson DW,Cromlish JA,Shore GC(October 1997)."p28 Bap31,a Bcl-2/Bcl-XL-and procaspase-8-associated protein in the endoplasmic reticulum".J.Cell Biol.139(2):327–38.

[3] Gajate C,Mollinedo F(March 2005)."Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy".J.Biol.Chem.280(12):11641–7.

[4] Guo Y,Srinivasula SM,Druilhe A,Fernandes-Alnemri T,Alnemri ES(April 2002)."Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria".J.Biol.Chem.277(16):13430–7.

[5] Poulaki V,Mitsiades N,Romero ME,Tsokos M(June 2001)."Fas-mediated apoptosis in neuroblastoma requires mitochondrial activation and is inhibited by FLICE inhibitor protein and Bcl-2".Cancer Res.61(12):4864–72.PMID 11406564.

[6] Micheau O,Tschopp J(July 2003)."Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes".Cell.114(2):181–90.

[7] Shu HB,Halpin DR,Goeddel DV(June 1997)."Casper is a FADD-and caspase-related inducer of apoptosis".Immunity.6(6):751–63.

[8] Goltsev YV,Kovalenko AV,Arnold E,Varfolomeev EE,Brodianskii VM,Wallach D(August 1997)."CASH,a novel caspase homologue with death effector domains".J.Biol.Chem.272(32):19641–4.

[9] 王西双,庄梦玮,姜文艳,张翠,王凤泽.PI3Kα抑制剂BYL719抑制脐静脉血管内皮细胞增殖及血管生成的研究[J].中国现代应用药学,2015,32(12):1419-1423.

[10] 何晓刚.抑制剂BYL719防治卵巢切除致骨质疏松症的研究[J].生物医学工程学进展,2017,38(03):140-144.