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BYL719 (PI3K抑制剂)

发布日期:2020/1/8 8:29:48

背景[1-7]

BYL719(PI3K抑制剂)是一类医用药物,它通过抑制一种或多种所述的功能磷酸肌醇3-激酶的酶,它们是部分PI3K/AKT/mTOR途径中,许多细胞的重要信号传导途径生长控制,新陈代谢和翻译启动等功能。

在该途径中存在许多组分,其抑制可导致肿瘤抑制。这些抗癌药物是靶向治疗的实例。有许多不同类别和亚型的型PI3K。1类PI3K有一个催化亚基,称为p110,有四种类型(同种型)-p110α,p110β,p110γ和p110δ。正在研究的抑制剂抑制I类PI3K的一种或多种同种型。

PI3K/AKT/mTOR途径是细胞内信号传导途径在调节重要的细胞周期。因此,它与细胞静止,增殖,癌症和长寿直接相关。PI3K活化磷酸化并激活AKT,将其定位于质膜中。AKT可以产生许多下游效应,如激活CREB,抑制p27,在细胞质中定位FOXO,激活PtdIns-3ps,和激活mTOR,可以影响p70或4EBP1的转录。

有许多已知的因子可以增强PI3K/AKT途径,包括EGF,shh,IGF-1,胰岛素,和CaM。该途径受到各种因素的拮抗,包括PTEN,GSK3B,和HB9。在许多癌症中,这种途径过度活跃,从而减少细胞凋亡并允许扩散。然而,该途径对于促进成体干细胞,特异性神经干细胞分化的生长和增殖是必要的。为了在各种疗法的开发中利用这种平衡,研究人员试图确定适当数量的增殖与分化是困难的。此外,已发现该途径是神经长期增强的必要组分。

研究应用[8-10]

1.用于研究PI3Kα抑制剂BYL719抑制脐静脉血管内皮细胞增殖及血管生成的研究

PI3Kα抑制剂BYL719对人脐静脉血管内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)增殖与血管生成的影响。方法采用MTT法测定BYL719对HUVEC活力的抑制作用;用流式细胞术检测BYL719对其细胞周期的影响;体外小管形成实验观察BYL719对血管生成的影响;Western blot检测Akt、p-Akt、cyclin D1和CDK4蛋白表达水平的变化。

结果BYL719抑制了HUVEC中Akt的磷酸化水平;BYL719作用细胞后,HUVEC的细胞活力显著降低;BYL719能够通过下调cyclin D1和CDK4的表达而阻滞细胞于G1期,进而抑制HUVEC的增殖;HUVEC经BYL719处理后,体外小管形成能力受到显著抑制。结论BYL719降低了HUVEC中Akt的磷酸化水平,能够抑制HUVEC的细胞增殖和血管生成。

2.用于研究抑制剂BYL719防治卵巢切除致骨质疏松症的研究

PI3K信号通路在破骨细胞前体细胞增殖、破骨细胞分化中均发挥重要功能。BYL719是经典的PI3K通路抑制剂,但其对骨代谢的影响,目前未见报道。方法通过构建卵巢切除后小鼠骨质疏松症模型,运用microCT进行骨组织形态学分析,研究BYL719对骨质疏松症的治疗作用。在此基础上,通过体外研究BYL719对破骨细胞前体细胞活性、破骨细胞分化、破骨细胞特异性基因表达以及破骨细胞骨吸收功能,明确BYL719对破骨细胞的功能。

结果BYL719在5 mg/kg和10 mg/kg浓度下,均可有效防治小鼠卵巢切除导致的骨丢失,可以抑制破骨细胞前体细胞活性,抑制破骨细胞分化以及破骨细胞特异基因表达。结论PI3K-mTOR抑制剂BYL719可通过影响破骨细胞前体细胞活性、破骨细胞分化,最终达到治疗骨质疏松症的作用。

参考文献

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  • 2020-01-08   BYL719 (PI3K抑制剂)