2-氯-4-氟烟酸的应用

发布日期:2020/1/7 7:28:10

背景及概述^[1][2]

2-氯-4-氟烟酸为羧酸类衍生物，是一种有机原料，可用于有机合成。

制备^[1]

将LDA（97ml，1.8M庚烷/ THF /乙苯，175mmol）的THF（304ml）溶液冷却至-78℃。将2-氯-4-氟吡啶（20.0g，152mmol）溶解在50ml THF中，然后在20分钟内滴加，然后将溶液搅拌1小时。将反应物倒入干冰中并使干冰蒸发。向残余物中加入水和1N NaOH。用Et₂O萃取混合物，弃去有机层。将水层用1N HCl酸化，然后用EtOAc萃取。将有机部分用盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩，得到2-氯-4-氟烟酸（19g，71.2％），为橙色固体。 MS（ESI）：m/z = 176.0（MH⁺）。

应用^[2]

WO2011053574报道了2-氯-4-氟烟酸可用于制备糖皮质激素受体配体。

序列1

步骤1：（2-氯-4-氟吡啶-3-基）乙酸乙酯（64-3）的制备

将中间体2-氯-4-氟烟酸（64-2）（19.9g，108mmol）溶解在CH₂Cl₂（100ml）中，加入1ml DMF，然后加入草酰氯，在10分钟内滴加氯化物（17.2g，135mmol）。当气体逸出平息（约1小时）时，将反应浓缩并与THF（3×50ml）共沸，得到粗酰氯。将TMS-重氮甲烷溶液（97ml，2.0M，195mmol）加入到300ml 1：1THF / CH₃CN中，然后冷却至0℃。加入Net₃（27.2ml，195mmol），然后在20分钟内滴加酰氯。在0℃下搅拌1小时，然后在冰箱（-4℃）中储存过夜。用EtOAc稀释，然后用H₂O洗涤；向有机部分中加入0.5N HCl，搅拌5分钟，用1N NaOH碱化。分离有机部分，用盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并浓缩。将残余物溶于EtOH（300ml）中，加入Net₃（18.1ml，130mmol），然后逐份加入苯甲酸银（3.72g，16.24mmol，气体逸出）。加热至80℃保持10分钟，然后冷却至环境温度。浓缩混合物。用CH₂Cl₂稀释，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷至EtOAc洗脱，得到中间体64-3（8.05g，34.2％），为无色油状物。 MS（ESI）：m / z = 218.0（MH ⁺）。

序列2

步骤1

通用/典型程序：（4aS，5R）-4a-乙基-5-乙炔基-1-苯基-1,4,4a，5,6,7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇（i-4）

至向搅拌的i-3（3.0g，12.92mmol）的AcOH（50ml）溶液中加入苯肼盐酸盐（2.24g，15.5mmol）和乙酸钠（1.27g，15.5mmol）。将混合物搅拌4小时。将混合物缓慢倒入冷的饱和NaHCO₃溶液中。将混合物用EtOAc萃取。有机部分用饱和NaHCO₃，盐水洗涤，干燥（MgSO₄）并减压蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷至EtOAc洗脱。中间体i-5（4aS，5R）-4a-乙基-5-乙炔基-1-（4-氟苯基）-1,1,4,4a，5,6,7-六氢环戊[f]吲唑-5-醇（i-5）MS（ESI）：m / z = 323.00（MH⁺）。

步骤2：（2-{[（4aS，5R）-4a-乙基-1-（4-氟苯基）-5-羟基-1,4,4a，5,6,7-六氢环戊[f]吲唑-5-乙酯-乙基]乙炔基} -4-氟吡啶-3-基）乙酸酯（64-4）

中间体i-5（1.0g，3.1mmol），中间体64-3（0.709g，3.26mmol），二异丙基胺（12.5ml）合并CuI（5.91mg，0.031mmol），然后用N₂脱气10分钟。加入四（三苯基膦）钯（36mg，0.031mmol），密封烧瓶并加热至90℃保持2小时。将混合物冷却至环境温度并用CH₂Cl₂稀释，然后用H₂O，盐水洗涤，干燥（MgSO ₄）并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用己烷至EtOAc洗脱，得到644（137g，88％），为黄色泡沫。MS（ESI）：m / z = 504.4（MH⁺）。

步骤3：（2-{[（4aS，5R）-4a-乙基-1-（4-氟苯基）-5-羟基-1,4,4a，5,6,7-六氢环戊[f]吲唑-5-乙酯（4）乙酸} -4-氟吡啶-3-基酯乙酸酯（64-5）将中间体64-4（1.35g，2.68mmol）溶于1:1 EtOAc / EtOH（10.7ml）中，加入1克10％ Pd/C然后在1atm H₂下搅拌1小时。将反应物通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到64-5（1.25g，92％），为黄色泡沫。 MS（ESI）：m/z = 508.4（MH ⁺）。