抗癌卫士-妥卡替尼

理化性质

妥卡替尼的化学名称是4-(3-Chloro-4-fluorophenylamino)-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]quinazoline，又名Tukysa，其化学式为C₂₂H₂₄ClFN₄O₂。妥卡替尼是一种白色至浅黄色固体粉末。它在常温下几乎不溶于水（水溶解度约为0.0062 mg/mL），但可溶于有机溶剂如甲醇、乙醇和二氯甲烷等。妥卡替尼的分子量为450.91 g/mol，其pKa 值为5.83[1,2]。

作用机理

妥卡替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶是一种有助于控制细胞生长和分裂等功能的酶，如果酶太活跃或细胞中酶过多，就会使细胞不受控制地生长。该化合物通过阻断癌细胞中HER2基因的特定区域来治疗某些晚期HER2阳性乳腺癌，从而阻止细胞生长和扩散。具体来说，该化合物通过抑制肿瘤细胞中的表皮生长因子受体（EGFR）和ALK基因的活性来发挥其作用。这两个基因常常在癌细胞中出现异常变异，在某些类型的肺癌中则更为常见。

EGFR是一种与细胞信号传导相关的蛋白质，在正常情况下起到调节细胞增殖和存活的作用。然而，在某些情况下，肿瘤细胞会过度表达EGFR，从而促进癌细胞的生长和扩散。妥卡替尼可以阻止EGFR的活性，从而减缓或停止癌细胞的生长和扩散。

ALK基因突变也被认为与某些类型的癌症有关。在这种情况下，妥卡替尼同样可以抑制ALK基因的活性，从而阻止癌细胞的生长和扩散。

副作用

1.腹泻是一种常见的副作用，有时会很严重。不停止的呕吐/腹泻可能会导致体内水分严重流失（脱水）。

2.它还会使人出现称为手足综合征的皮肤问题。为了防止这种情况发生，因此需要保护手脚免受高温或压力增加的影响。避免使用热洗碗水、浴缸浴、慢跑、长距离散步或使用花园或家用工具（如螺丝刀）等活动。症状可能包括手/脚的疼痛、肿胀、发红、水泡或麻木。

3.在极少情况下可能很少引起严重（可能是致命的）肝病。

发展

妥卡替尼是Seattle Genetics公司研发的一种小分子口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），于2020年获得美国食品和药品监督管理局(FDA)批准上市[3]。它对HER2具有高度的靶向选择性，能够抑制HER2过度表达肿瘤细胞的生长。2020年4月17日，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准了妥卡替尼片剂与曲妥珠单抗以及卡培他滨联合用于晚期不可切除（不能手术切除）或转移性 HER2 阳性乳腺癌的成年患者[4]，包括脑转移患者（癌症细胞已扩散到大脑），且转移背景下已经接受过一种或多种以抗 HER2为基础的治疗方案。

妥卡替尼最开始是用于治疗肺癌患者，尤其是那些EGFR突变阳性（即该基因出现异常变异）的非小细胞肺癌患者。由于其在临床试验中的优异表现得到广泛使用，并已成为非小细胞肺癌治疗方案中不可或缺的一部分。除了用于非小细胞肺癌的治疗外，该化合物也被发现可以治疗其他类型的癌症，如转移性甲状腺癌、胃肠道肿瘤等。随着研究的深入，它的应用领域将进一步拓展。

前景

妥卡替尼作为一种口服抗癌药物，已经被广泛用于肺癌患者的治疗，并取得了良好的疗效。未来，随着科技的不断进步和研究的深入，妥卡替尼在下面几个方面有望取得更进一步的应用和发展：

用于其他类型的癌症治疗：除了肺癌外，还能够用于治疗多种不同类型的癌症[5,6]，如转移性甲状腺癌、胃肠道肿瘤等。未来，随着对这些癌症治疗机理的深入了解，妥卡替尼在这些领域的应用前景将会更加广阔。

结合其他药物进行联合治疗：现在已经有一些临床试验显示，该化合物与其他药物如PD-1/PD-L1抑制剂等可以进行联合应用，从而提高癌症患者的治疗效果。未来，这种联合治疗模式将会成为一种重要的趋势。

结构优化开发类似物：该化合物结构具有一定的优良性质，可以为开发更多类似物提供方向。未来，对其进行结构优化和改进，以期获得更优秀的药物效果也将是研究的重点。

总的来说，妥卡替尼在肺癌治疗领域已经取得了巨大的成功，未来在其他类型的癌症治疗、联合治疗和结构优化开发等方面也有着很大的应用前景。

参考文献

[1]刘建宇. 妥卡替尼(Tucatinib,Tukysa)[J]. 中国药物化学杂志, 2021, 31(3):1.

[2]黄加香, 刘洋, 王巳天,等. 妥卡替尼的合成[J]. 精细化工, 2022, 39(9):7.

[3]夏训明编译. 美国FDA批准Tukysa(tucatinib/妥卡替尼)用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌[J]. 广东药科大学学报, 2020, 036(004):P.472-472.

[4]佚名. FDA认定妥卡替尼为治疗脑转移乳腺癌的罕见病药[J]. 国际药学研究杂志, 2017, 44(8):1.

[5]黄世杰. HER2高选择性小分子激酶抑制剂妥卡替尼被FDA认定为治疗HER2阳性转移性结直肠癌孤儿药[J]. 国际药学研究杂志, 2017, 44(11):1.

[6]S·彼得森. 用妥卡替尼治疗HER2突变型癌症的方法:, CN202180032665.9[P]. 2023.