2-甲基吡咯的应用

背景及概述^[1][2]

2-甲基吡咯，又叫2-甲基-1H-吡咯，其是有机吡咯化合物，可用于有机合成。

制备^[1]

将氢氧化钾（50g，0.89mmol）加入到乙二醇（750ml）和1H-吡咯-2-甲醛（50g，0.53mmol）的溶液中。在15分钟内缓慢加入水合肼（37ml，0.745mmol）。将反应混合物在90℃下回流90分钟。将混合物冷却至室温并加入冷水（250ml）。用DCM（250ml）萃取含水混合物。将有机相用水（250ml）洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。Kugelrohr蒸馏得到标题化合物，为透明无色液体（29.75g）。 2-甲基吡咯，产量（29.75g）。 ¹HNMR：2.1（s，3H），5.77（s，1H），5.9（dd，1H），6.25（dd，1H），10.54（s，1H）。

应用 ^[2]

用于合成三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物：

苯氮卓并吲哚衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，也是一些药物活性分子的重要骨架，具有作为酶抑制剂、抗癌/抗肿瘤等药理活性。因此，研究合成苯氮卓并吲哚衍生物受到了人们的关注。另外吡咯与吲哚及其衍生物也具有重要的药理活性。此外，大量含有三氟甲基的化合物表现出重要的生物活性而引起人们的极大关注和广泛研究。化合物分子中含有三氟甲基基团能够增强分子的化学、代谢稳定性，亲酯性和膜通透性。

众所周知，含三氟甲基的一些环状手性药物分子中大多都包含三氟甲基季立体中心，比如HIV逆转录酶抑制剂依非韦伦(Efavirenz)，孕激素受体抑制剂(Progesterone receptor antagonist)，NK-1受体抑制剂(CJ-17493)，抗疟药物青蒿素(Fluoroartemisinin)，抗风湿剂(Antirheumatic agent)等。那么可以预期组装成含有三氟甲基，苯氮卓并吲哚基和吡咯基或吲哚基等多种高药理活性结构的三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物的分子很可能也具有较高生物活性。CN201810072995.0提供三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物及其催化合成方法。本发明的三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物，它是具有如下结构式的消旋体、左旋或右旋的光学活性体：

合成方法举例如下：反应瓶中依次加入三氟甲基化的二氢苯氮卓并吲哚类化合物1a(0.05mmol)和吡咯2a(0.06mmol)，4°A分子筛(100mg)和二氯甲烷(1mL)，最后加入螺环磷酸催化剂(R)-6a (0.004mmol)；室温搅拌反应24小时，反应完毕，直接柱层析纯化得到三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物3a，产率80％；

按照上述一样的反应过程，改变反应底物，用2-甲基吡咯替换吡咯可以得到以下三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物3i：

无色油状物，93％yield；75％ee；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(s,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H), 7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(dt,J＝9.1,4.3Hz,2H),7.01(dd,J＝13.4,6.8Hz, 2H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.86(t,J＝2.9Hz,1H),4.19(dd,J＝34.6,15.4Hz, 2H),4.03(s,1H),2.37(s,3H),2.11(s,3H)；

¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ142.72,137.40, 134.93,129.20,129.00,128.41,128.15,127.22,127.14,126.78,126.75,126.48(q,j＝85Hz),126.28,124.16,124.01,123.65,120.47,120.07,116.37,115.19,107.21,106.27, 65.25,65.07,64.81,64.69,28.50,16.64(q,j＝18Hz),12.92；¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃)δ-71.06 (s)；HRMS(EI-TOF):calcd for C23H20F3N3 395.1609,found395.1612.

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2010067123, 17 Jun 2010

[2] CN201810072995.0 三氟甲基化的苯氮卓并吲哚衍生物及其催化合成方法