西瑞香素的制备和应用

背景及概述^[1][2]

西瑞香素为瑞香科植物，常以根部入药，味苦、微辛，寒，有毒。具有清热解毒，化痰散结，通经利水的功效。现代研究发现了哥王的根皮中具抗癌活性的物质，其中之一为西瑞香素就是主要成分。西瑞香素为香豆素类化合物，具有抗肿瘤作用，微黄色绵毛状细针晶(乙醇)，熔点250～252℃。

制备^[1]

提取时间为2～4h，并在提取液温度为85～90℃的条件下过滤；(二)合并滤液， 再将滤液在0.08MPa、40～60℃的条件下浓缩为固相物；(三)浓缩后的固相物依次经石油醚、氯仿、乙酸乙酯萃取，每种溶剂分别萃取3～4次；(四)合并乙酸乙酯萃取液进行干燥，然后将干燥的萃取物经2次硅胶柱层析分离，并用 体积比为100～80∶0～20的氯仿—甲醇液梯度洗脱；(五)合并洗脱液，再在 0.08MPa、40～60℃的条件下干燥为固相物，之后用与步骤四体积浓度相同的 氯仿—甲醇液溶解、再次进行重结晶，冷冻干燥12h，即得到西瑞香素。本发明提取方法西瑞香素的收率为0.014％～0.03％，是现有提取方法收率的3倍以上，而且本发明提取方法西瑞香素的纯度为97.00％～99.99％，远远满足国家中药一类新药制剂所要求的单一化学成分(纯度要求90％以上)的规定。 本发明西瑞香素的提取方法简便、高效、成本低、提取条件温和、可批量大规模生产，适合产业化生产。本发明含西瑞香素的五种药物对恶性肿瘤均有明显抑制作用，药物成分单 一且辅料均为常用、剂型稳定性强、毒副作用低，安全性高。图1是西瑞香素的紫外吸收光谱图。

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应用 ^[2]

利用西瑞香素，作为治疗高尿酸血症的新药，具有良好的药效、副作用小。

该药物可以通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮下、皮内、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。也可以是用西瑞香素或其药学上可接受的盐、溶剂合物为活性成分制备 高尿酸血症药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备，也可以是采用其他剂型，在此不做具体限制。所述预防和/或治疗高尿酸血症药物包括一种或多种药学上可接受的载体。需要的时候，在上述药物加入一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药 学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

利用西瑞香素，作为治疗高尿酸血症的新药物，具有良好的药效。另外，本发明该药物制剂可用于治疗由高尿酸血症导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病。

举例如下：

西瑞香素降尿酸活性效果的验证

别嘌醇是目前应用广泛的降尿酸药物。别嘌醇为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通 过抑制尿酸合成产生降尿酸作用。别嘌醇不良反应主要包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损 害、骨髓抑制等，应给予监测。大约5％患者不能耐受。偶有发生严重的别嘌呤醇超敏反应综 合征(allopurinol hypersen sitivitysyndrome，AHS)。在肾功能不全患者及采用噻嗪类 利尿剂时该风险增加。Khanna等研究证实，AHS与白细胞抗原HLA－B5801基因阳性密切相 关。中国汉族人HLA－B58阳性率达6％～8％，而白人仅为2％。虽然AHS的发生率仅0.1％，但病死率高达20％。本实施例以别嘌醇作为模型对照，来验证西瑞香素降尿酸活性的效果。

(1)称取适量氧嗪酸钾，以0.5％CMC-Na溶液混悬，配制成12.5mg/mL的造模液。

CMC-Na(羧甲基纤维素钠)是天然纤维素经化学改性后得到的纤维素衍生物，是纤 维素的羧甲基醚化物，是盐。

(2)取60只试验小鼠(昆明种小鼠，雄性小鼠)，按体重随机分为6组，每组10只，分别设为空白对照组、模型对照组、别嘌醇组、西瑞香素高剂量组、西瑞香素中剂量组以及西 瑞香素低剂量组；

第1～5天，将上述试验小鼠分笼饲养于室内，室温(20℃～22℃)，相对湿度35％～50％，自由饮食、饮水，适应性饲养5天；

第6-11天，每日对空白对照组、模型对照组灌胃给予0.5％CMC-Na；

每日对别嘌醇组灌胃给予别嘌醇，给药剂量为0.2mL/10g；

西瑞香素高剂量组灌胃给予西瑞香素，给药剂量为0.2mL/10g；其中西瑞香素高剂量组中西瑞香素的剂量为10mg/kg；

西瑞香素中剂量组灌胃给予西瑞香素，给药剂量为0.2mL/10g；其中西瑞香素高剂量组中西瑞香素的剂量为20mg/kg；

西瑞香素低剂量组灌胃给予西瑞香素，给药剂量为0.2mL/10g；其中西瑞香素高剂量组中西瑞香素的剂量为30mg/kg；

第12天，对空白对照组腹腔注射0.2mL/10g的0.5％CMC-Na；

对模型对照组、别嘌醇组、西瑞香素高剂量组、西瑞香素中剂量组以及西瑞香素低 剂量组的腹腔分别注射上述配制得到的造模液0.2mL/10g；

对空白对照组、模型对照组、别嘌醇组、西瑞香素高剂量组、西瑞香素中剂量组以及西瑞香素低剂量组注射药物1小时后，摘眼球取血，上述样品分别按尿酸测定试剂盒、加反应试剂，进行测定。试验数据用SPSS11.5软件统计分析，分析结果以表示。试验结果如下表2所示。

表2试验结果

由表2可以看出，西瑞香素高剂量组降血尿酸活性的效果较别嘌醇组的效果相当，也表明本发明利用西瑞香素降血尿酸活性的效果较好，可以将西瑞香素应用于降血尿酸活性。

主要参考资料

[1] CN200710071851.5 西瑞香素的提取方法及含西瑞香素的药物

[2] CN201810232140.X 西瑞香素在制药中的应用及药物制剂