3,5-二羟基苯甲酸的应用与制备

3,5-二羟基苯甲酸是重要的精细化工中间体，由于其分子结构中活性位点较多，可广泛应用于医药、农药、染料、生物工程、聚酯化合物等的合成。

应用

在医药领域中的应用

合成白藜芦醇

白藜芦醇(3,4,5-三羟基二苯乙烯)作为一种多酚类化合物，具有优异的抗氧化性，可降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化及心脑血管疾病。由于白藜芦醇在自然界中的含量很低，因而需要通过人工合成法来推动其应用。目前，主要以3,5-二羟基苯甲酸为原料合成白藜芦醇，具体过程如图1所示。

合成溴莫普林

溴莫普林(5-[(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲基]2,4-嘧啶二胺)作为广谱抗菌活性的二氢叶酸还原酶选择性抑制剂，对于各种呼吸道感染、尿道感染、细菌性肠胃炎和伤寒等疾病具有较好的疗效。溴莫普林的合成，主要以3,5-二羟基苯甲酸为原料，通过溴化、酰氯化、加氢得到芳醛，再与β-甲氧丙腈缩合，最后与硝酸胍环合得到目标产物，具体过程如图4所示。

合成亮菌甲素

亮菌甲素(3-乙酰基-5-羟甲基-7-羟基香豆素)是一种新型的香豆素类化合物，可从亮菌中提取，也可以人工合成。亮菌甲素能促进胆汁分泌，同时对胆道系统压力也有很好的调节作用，从而减轻或消除胆道的疼痛和炎症。亮菌甲素的合成，多以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经酯化、醚化、还原、氢解等反应，先合成中间体3,5-二羟基苯甲醇，再与乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到目标产物。以3,5-二羟基苯甲酸计，总收率约为42%。亮菌甲素的具体合成过程如图5所示：

在农药领域中的应用

合成“挺立"

挺立，学名4-环丙基-甲酰基-3,5-二氧环已基羧酸乙酯，是一种植物生长调节剂，主要用于杂草防除和作物生长调节。挺立的合成，是以3,5-二羟基苯甲酸为原料，催化加氢得到3,5-二氧代环已烷羧酸(或其酯)后，通过进一步酰基化得到目标产物，具体合成过程如图6所示。

合成调环酸钙

调环酸钙(3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸钙)作为一种新型的植物生长调节剂，主要用于控制禾谷类作物的旺长。目前调环酸钙已在日本、美国等国登记，用作水稻抗倒伏剂、果树控梢剂。与国内广泛应用的三唑类延缓剂相比，调环酸钙具有用量小、毒性低、对环境无污染等优点。以3,5-二羟基苯甲酸为原料合成调环酸钙的具体过程如图7所示。

在染料领域中应用

在新型活性染料开发过程中，染料的提升力，耐水洗牢度一直是研究的重点和难点。3,5-二羟基苯甲酸分子结构中含有两个间位酚羟基，为分子提供了良好的偶合活性，可以作为偶氮染料的一种偶合组分，在合成活性染料方面有全新的应用。高怀庆等利用3,5-二羟基苯甲酸与不同类型重氮盐进行偶合，制备出一类活性染料应用于棉纤维染色，比常规活性染料的提升力更好，染色残液更浅，与纤维结合稳定性更好，耐水洗沾色牢度优良。染料合成过程如图8所示

合成鞣剂

鞣剂本身具有较多的官能团，能与皮革中的胶原结构作用，在形成分子内键的同时破坏胶原结构部分分子内键，从而具有鞣制作用。3,5-二羟基苯甲酸与其他单体的共聚物在合成鞣剂中有一定的应用。吕生华等在辣根过氧化物酶(HRP)/H₂O₂体系的催化作用下，制备3,5-二羟基苯甲酸和间苯二酚共聚物鞣剂(RE-co-DBA)。应用实验结果表明，合成鞣剂用量为7%时效果，成革增厚率较高，且手感柔软丰满。RE-co-DBA 的结构如图9所示。

弓瑞等利用HRP/H₂O₂催化体系，合成3,5-二羟基苯甲酸与淀粉的接枝共聚物( Starch-co-DBA)。将该产物用作鞣剂和复鞣剂，经鞣制处理后的皮革收缩温度可达74℃，而且具有良好的填充性能。Starch-co-DBA的结构如图10所示。

其他应用

3,5-羟基苯甲酸还可用于合成具有三脚架构型的多吡啶类化合物以及高度支化聚合物等，在特殊功能材料等领域有良好的应用前景。具有三脚架构型的多吡啶类化合物通过氮的配位键、氢键、芳环的π-π键与金属离子配位构建出结构新颖的配合物。此外，该类多吡啶化合物的侧链可自由翻转形成大小合适的空腔，能够与不同的客体结合，从而可以制备出具有特殊性能的功能材料。桂柳成等以3,5-二羟基苯甲酸和a-氯甲基吡啶(a=2,3,4)为原料，合成了三个具有三脚架构型的多吡啶类化合物(3,5-二(吡啶-a-甲氧基)苯甲酸吡啶-a-甲基酯a=2,3,4)。该多吡啶类化合物合成的具体过程如下图11所示。

制备

以3,5-二氨基苯甲酸为原料

此法是以3,5-二氨基苯甲酸为原料，经酸性水解而得成品。其中，酸性介质包括硫酸、磷酸、盐酸及固体超强酸等，专利JP5365842介绍了3,5-二氨基苯甲酸和氯化氢或溴化氢反应制备3,5-二羟基苯甲酸的方法。在150~300℃下反应7h，收率为74.4%。合成过程如图12所示。

专利DE2601091介绍了3,5-二氨基苯甲酸与硫酸氢铵反应制备3,5-二羟基苯甲酸的方法，在220℃条件下反应12~ 14h，最终产品收率为61%。

以苯甲酸为原料

此法是以苯甲酸为原料，经磺化、碱熔，精制得3,5-二羟基苯甲酸成品。合成过程如图13所示。

具体合成方法:苯甲酸用发烟硫酸进行磺化，然后经稀释、中和、过滤、浓缩、结晶等步骤，得到3，5-二磺酸基苯甲酸盐(以苯甲酸计，磺化收率大于90%，产品纯度大于99%)。磺化物用氢氧化钠在300℃下进行碱熔，经酸析、过滤、乙醚精制得到成品。以苯甲酸计，总收率为65%~67.4%。实验发现，磺化及碱熔反应过程中原料转化率可达98%以上，选择性也在90%以上，反应总收率低的主要原因是后处理步骤损失较大，约有25%的产品进入母液废水中难以回收。若能够改进后处理工艺，该路线的收率非常可观。

参考文献

赵朋, 沈杰, 钱春霞等. 3,5-二羟基苯甲酸的合成与应用研究进展[J]. 染料与染色, 2021, 58(04): 46-51.