叔戊醇钠的应用与制备

叔戊醇钠是一种在精细化工中广泛应用的中间体，常用于醚化、酯化、及羰基α位的各种反应。

性质

叔戊醇钠为粉末状物质，有强腐蚀性、强吸湿性。^[1]

应用

碱金属醇盐系列产品包含叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠等，其碱性大于氢氧化钠、氢氧化钾等传统无机强碱，广泛应用于化工、医药、农药等行业领域。由于其下游产品氨基酸保护剂、保护氨基酸、多肽药物的应用受到越来越多的关注碱金属醇盐产品的市场需求量也日益增长，2015年全球需求量已达25000吨。叔戊醇钠常用于醚化、酯化、及羰基α位的各种反应，戊醇钠还用于制造医药和液晶等产品。^[1]

DPP颜料的合成

DPP(Diketopyrolo(34-e) pyrole)的中文名称是吡咯并吡咯二酮，由它衍生的颜料简称为DPP颜料。它是由原Ciba公司在1983年研制成功的一类全新结构的高性能有机颜料，色谱主要为鲜艳的橙色和红色，它们具有很高的耐晒牢度、耐气候牢度和耐热稳定性能，常单独或与其他颜料拼混使用以调制汽车漆。DPP颜料最受人关注的理由在于它们的生产容易做到清洁化，DPP颜料的反应历程如下：^[2]

丁二酸二烷基酯与苯腈(或取代苯腈)在叔戊醇钠中，经加成、闭环、脱醇三个步骤形成DPP分子，这三个步骤可在同一个反应器中一次完成。从这个反应过程可以清楚地看出，DPP颜料的生产过程是相当简单的，仅用到4种化学原料，即：丁二酸二烷基酯、芳腈、叔戊醇和金属钠，反应的产率相对较高(>70%)。反应结束后，将反应物倒入含甲醇的水中，以分解金属钠，同时析出固体。经液固分离，滤饼经干燥后就是DPP颜料，不用再进行特殊的颜料化加工。滤液(即母液)内含溶剂(叔戊醇和甲醇)和NaOH，它用浓硫酸中和后析出Na₂SO₄，再次进行液/固分离，滤饼是Na₂SO₄，送给元明粉厂精炼无水Na₂SO₄，滤液含叔戊醇、甲醇和水。采用正已烷萃取此滤液中的叔戊醇和甲醇，萃取后的残液主要是水(含少量甲醇)，它被直接送回车间，经气相色谱分析后补加甲醇，然后作为下一批次反应物料分解金属钠用的水。萃取液则送入精馏车间，经精馏后，在塔顶得到甲醇和正已烷，在塔底得到叔戊醇。

Linrodostat的合成

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，占我国泌尿生殖系统肿瘤发病率的第1位，吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是一种细胞溶质酶，可以改善肿瘤微环境而使肿瘤细胞产生免疫抑制Linrodostat是一种强效的IDO1口服抑制剂，在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中Linrodostat对人IDO1表现出很强的效力，并且在测试剂量下并未观察到临床显著的不良反应，表现出了符合期望的有效性与安全性，目前正在进行Ⅲ期临床试验。

Linrodostat商业化制备中，其中化合物3的制备研究人员一系列优化后对比溶剂和碱后，选择甲苯的叔戊醇钠^[3]

Dolutegravir的合成

Dolutegravir sodium（度鲁特韦）是继雷特格韦(Raltegravir，简称RAL)、埃替格韦(Elvitegravir，简称EVG)之后，FDA批准的第三个HIV整合酶抑制剂，通过抑制HIV病毒的整合酶达到抗病毒的作用，2013年8月13日获得FDA上市许可。Dolutegravir疗效显著，相比其他类型的抗HIV药物，由于人体内不含有整合酶，因此副作用少。Dolutegravir商业化合成中关键中间体在优化下氯代物7在THF中与BnOH在叔戊醇钠（NaOt-Pent）作用下，得到8（NaOtBu会产生相当部分的叔丁醚产物）。^[4]

制备

王玉琴报道了一种颗粒状叔戊醇钠的制造方法，包括如下步骤：以金属钠、叔戊醇、惰性有机溶剂为原料，将叔戊醇、惰性溶剂投入反应釜中，再将金属钠投入反应釜中,于氮气保护下回流反应8~40小时，常压下蒸出叔戊醇，待叔戊醇蒸尽，减压至-0.08~-0.098MPa，将残留惰性有机溶剂蒸出，然后调节反应釜搅拌速率至10~80转/分，减压蒸出惰性有机溶剂，釜内残留颗粒状叔戊醇钠产品,冷却至40°C以下即得所需的颗粒状叔戊醇钠。^[5]

何勇恒报道一种叔戊醇钠的制备方法，步骤如下：

首先用水分低于500ppm的叔戊醇和无水三氯化铁制备出质量浓度3-10%的催化剂三氯化铁叔戊醇溶液待用，在不锈钢反应釜中,通入3-5分钟的N₂，在叔戊醇不锈钢计量罐中加入叔戊醇，升温到40-55°C后，加入金属钠150-200份反应，均匀搅拌，回流产生的叔戊醇经过缓冲罐再回到叔戊醇计量槽中，在115-120C回流，在回流的过程中，利用恒压漏斗，将200-500ml质量浓度3-10%的催化剂三氯化铁叔戊醇溶液于1.5-2小时内匀速滴加进去,经过2.5-5小时，反应完全，得无色透明的叔戊醇钠。^[6]

参考文献

[1] 王玉琴, 颗粒状碱金属醇盐系列产品合成新工艺及产业化. 江苏省, 常州吉恩药业有限公司, 2014-06-18.

[2] 沈永嘉. 新时代新技术新品种—中国高性能有机颜料的研发[J]. 染料与染色, 2009, 46(05):1-6.

[3] Fraunhoffer, K. J.; DelMonte, A. J.; Beutner, G. L.; Bultman, M. S.; Camacho, K.; Cohen, B.; Dixon, D. D.; Fan, Y.; Fanfair, D.; Freitag, A. J.; Glace, A. W.; Gonzalez-Bobes, F.; Gujjar, M.; Haley, M. W.; Hickey, M. R.; Ho, J.; Iyer, V.; Maity, P.; Patel, S.; Rosso, V. W.; Schmidt, M. A.; Stevens, J. M.; Tan, Y.; Wilbert, C.; Young, I. S.; Yu, M. Rapid Development of a Commercial Process for Linrodostat, an Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO) Inhibitor. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 2482– 2498.

[4] Yasukata, T.; Masui, M.; Ikarashi, F.; Okamoto, K.; Kurita, T.; Nagai, M.; Sugata, Y.; Miyake, N.; Hara, S.; Adachi, Y.; Sumino, Y. Practical Synthetic Method for the Preparation of Pyrone Diesters: An Efficient Synthetic Route for the Synthesis of Dolutegravir Sodium. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 565– 570.

[5] 王玉琴, 詹玉俊. 颗粒状叔戊醇钠的制造方法[P]. 江苏省：CN102001915B, 2013-11-06.

[6] 何勇恒,赵觉新. 一种叔戊醇钠的制备方法[P]. 江苏：CN102276419A, 2011-12-14.