1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的合成与应用

1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，英文名为1-TrifluoroMethyl-1,2-benziodoxol-3(1H)-one，常温常压下为白色或者灰白色固体，在有机化学中常称为togni reagent。1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮是一种三氟甲基化试剂，也是一种常用的有机合成和医药研发的中间体，常用于在有机分子和药物分子结构中引入三氟甲基基团，在药物分子中引入氟原子或含氟基团可改变其渗透性、代谢稳定性，调节其pKa及脂溶性，对药物分子的吸收、分布及与生物靶点的相互作用造成影响，由此逐步成为药物筛选的一种常用的手段，鉴于此，1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮可用于实验室有机合成和化工医药合成的过程中。

合成方法

图1 1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的合成路线

在一个干燥的500毫升反应器中，在150℃下真空干燥乙酸钾（10.8克，0.110摩尔）30分钟，然后将其冷却至室温，向反应瓶中加入酮前体化合物（0.0551摩尔）和乙腈溶剂（155毫升）。在75℃下将反应混合物搅拌2小时，反应结束后将反应混合物冷却至室温，然后一次性地往反应混合物中加入TMSCF3（8.97 mL，0.0607 mol，1.10当量）。在室温下搅拌反应混合物15小时，然后向反应混合物中加入乙腈溶剂（100毫升）。将棕色反应混合物加热至75℃，通过硅藻土垫过滤热的反应混合物。浓缩反应混合物至约50mL的体积，然后将反应混合物冷却至-20℃，过滤掉晶体。用冷的（-20℃）乙腈（50mL）洗涤，在真空下干燥所得的滤液。然后再次浓缩母液至约15mL终体积，继续将母液冷却至-20℃，结晶出来的固体即为目标产物分子1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮。[1]

应用

1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮是一种常用的三氟甲基化试剂，可在有机分子结构中引入三氟甲基基团。在药物化学领域中，三氟甲基是一类重要的化学基团，因其具有高脂溶性、良好的代谢稳定性、高电负性和生物利用度使得它在生物活性分子中有着广泛的应用，也是因为该原因，1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮在医药生产中有这广泛的应用。三氟甲基具有很强的吸电子特性，引入母体分子可降低其电子密度，抑制其氧化。除此之外，三氟甲基中的C-F键十分稳定，本身在生物体内不易代谢降解，加之还能提高目标分子的亲脂性，提高其渗透能力。早在1928年，Lehmann等人就发表了其对一些简单三氟甲基有机化合物生物活性的观测结果，在该文献中，研究者们发现三氟甲基苯，间硝基三氟甲基苯，间三氟甲基苯甲酸和间三氟甲基苯胺等化合物可对青蛙的中枢神经系统造成影响；间硝基三氟甲基苯，间三氟甲基苯甲酸作为兴奋剂效果显著，而与之相反的是，间三氟甲基苯胺的麻醉作用起效快、持续时间长，可作为镇静剂使用。经过有机化学家们的不懈努力，1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮作为一种高效的三氟甲基化试剂应运而生。[2]

图2 1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的应用

将1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮（31.6毫克，0.1毫摩尔）放入Schlenk烧瓶，将烧瓶抽真空并回填氩气。向烧瓶中加入DMSO（1mL）和2-甲基二苯甲酮（58.9mg，0.3mmol）。在室温下，在光照下（365nm，3W LED x 1，离烧瓶1.5cm）搅拌反应混合物1小时。反应结束后将反应混合物用EtOAc稀释，分离出有机层并用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。所得的水层用乙酸乙酯萃取，分离出有机层并用无水MgSO4干燥。过滤除去干燥剂并在真空中浓缩滤液。将残留物通过一个短的硅胶垫，所得的残余物通过循环凝胶渗透色谱法（CHCl3）提纯混合物，即可得到三氟甲基化的目标产物分子。[3]

参考文献

[1] Ming-Yu; Angewandte Chemie, International Edition (2014), 53(52), 14559-14563

[2] 廖万鹏, 刘彤, 吴凤,等. 1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮在芳杂环上三氟甲基化的应用研究[J]. 化学研究与应用, 2022, 34(3):6.

[3] Ide, Takafumi; et al Organic Letters (2017), 19(17), 4452-4455